【正文】 此，考慮到效價比 、 服藥方便性 、 耐藥突變等因素，還是很多優(yōu)化改進之處。 途徑 /新穎 性 藥物 進展 備注（靶點等） 評價 風險 潛力 RNA 復制 ★★★☆ Daclatasvir (BMS790052) Phase 3, NS5A 極其強效。 NS5A 是一種磷酸 蛋白，可以與多種宿主細胞蛋白相互作用，對于病毒的復制起重要作用。 3 第一章 以生命周期劃分 HCV 治療藥物 整理 為選擇出最具潛力的治療靶點，我們首先對目前已經披露的所有 HCV 治療藥物進行了總結，主要參考了近年的一些文獻 ，然后按照其對應的 HCV 的生命周期進行分類 ，并對其風險、潛力進行簡單打分 1。 每年，有 35 萬余人死于與丙肝相關的肝臟疾病。1 目錄 丙型肝炎治療藥物研究與設計 ………………………………………………………3 以生命周期劃分 HCV 治療藥物整理 ………………………………………4 HCV 的結構 ………………...……………………………………………4 HCV 生命周期 ………………………………………………………...…5 以生命周期劃分 HCV 治療藥物整理 …………………………..............6 總結和展望 ………………………...…………………………..……….13 基于 NS5A 抑制劑的創(chuàng)新藥物設計 ………………………………………14 前言 ..........................................................................................................14 NS5A 靶點 ...............................................................................................14 NS5A 抑制劑研究進展 ...........................................................................15 BMS790052(daclatasvir)研究 ................................................................20 創(chuàng)新藥物設計 ..........................................................................................24 參考文獻 ..................................................................................................26 TLR7 激動劑研究與設計 ………………………………………………….29 目前已開發(fā)的激動劑 ..............................................................................29 咪唑喹啉胺（ imidazoquinoline amine）類 ..................................29 1取代 吡唑啉酮 （ 1Substituted Pyrazolo(3,4C) Ring）類 ......31 8氧 去氮嘌呤類 /咪唑并吡啶酮類 ............................................32 8羥基腺嘌呤（ 8Hydroxyadenine）類 ......................................36 擴環(huán) 8羥基腺嘌呤類 ..................................................................57 艾沙托立賓（ Isatoribine）衍生物類 ..........................................61 Bitriazolyl Acyclonucleoside 類 ...................................................64 三氮唑類（ Triazole） .................................................................65 嘧啶類（ Pyrimidine） .................................................................66 8Substitued Benzoazepines 類 ....................................................68 Aminodiazepine 類 .......................................................................69 未來可能的變動空間 ..............................................................................70 創(chuàng)新藥物設計 ..........................................................................................71 參考文獻 ..................................................................................................76 基于 NS5B 抑制劑的創(chuàng)新藥物設計 ………………….………...………….79 已報道 Sofosbuvir 類似物堿性部分結構總結 ………………...………79 sofosbuvir 類似物堿性部分設計 ……………………………………….80 2 丙型肝炎治療藥物研究與設計 丙肝病毒（ HCV） 是一種血液傳播病毒，丙型肝炎是由丙肝病毒引起的肝病 ， 在世界范圍內影響著大約 億人口。 目前 ， 還沒有 預防丙肝的疫苗。 一、 HCV 的結構 ： 如 右 圖所示 ， HCV 病毒體呈球形，直徑小于 80nm（在肝細胞中為 3640nm，在血液中為 3662nm），為單 股正鏈 RNA 病毒，在核衣殼外包繞含脂質的囊膜，囊膜上有剌突 . 圖一、 HCV 結構 如下圖所示， HCV 的 RNA 大約 由 9500－ 10000bp 組成， 5′和 3′非編碼區(qū)（ NCR）分別有 319341bp 和 2755bp，含有幾個順向和反向重復序列，可能與基因復制有關。而 NS5B 則具有 RNA 依賴的 RNA 聚合酶活性，參與 HCV 基因組復制。不耐突變，與其它藥物連用效果好。 首先針對耐藥突變問題，考慮雞尾酒式療法，以兩種或三種不同作用靶點或機制的藥物進行治療；并且，針對耐藥突變問題，臨床試驗顯示組合中需要含有至少一個高突變門檻的藥物成分。 NS5A在 HCV復制和組裝中起到重要作用 ， 還與宿主免疫反應有關， 是一個比較新穎的靶點 ，此類藥物大多處在臨床階段，這給我們很多 追趕 機會 研發(fā)出中國自主的丙肝治療藥物 。 17 圖一 NS5A 在 HCV 生命周期中的位置 NS5A 的區(qū)域一（ 1213 殘基）包含一個鋅離子結合區(qū)和一個兩親的氮端螺旋，此螺旋能夠 促進膜連接（ membrane association）。 B、 D 兩圖顯示區(qū)域一的保守度，一不同顏色表示，品紅色表示 95%，淡粉紅色表示75%95%，白色表示 75%。 Daclatasvir (BMS790052) 圖四、 NS5A 抑制劑結構。 BMS411 的結構如下圖所示： 23 結合方式通過 QUANTA軟件模擬，可見 BMS411活性狀態(tài)為 γ扭曲形結構，橫穿 NS5A 二聚體的接觸面，其“蓋子”區(qū)靠近 Y93 氨基酸，其核心區(qū)域平躺于氨基酸 L31 殘基之下，氨基酸殘基 Q54 靠近 BMS411 的末端，并與 α螺旋的氨基酸殘基 L28 相接觸。 有文獻報道了 BMS790052 聯(lián)苯結構 Linker/Core 的構效關系 5。 同時，在咪唑上的某些鹵素取代也改善了化合物的藥 藥相互作用問題。 五、創(chuàng)新藥物設計 綜合相關文獻專利， 此類化合物的基本形狀是 γ扭曲形結構， Linker/Core為柱狀結構，兩邊為氨基酸，其 γ扭曲通過環(huán)實現(xiàn) ，如下圖所示： 27 此類化合物的 Linker/Core 的芳環(huán) 結構 給我們留下很大 改動余地。 Vliegen, I.。hler, S.。 therapeutics 20xx, 32 (1), 1428. 2. (a) Tellinghuisen, T.。 Denis, R. S. L.。 JinHua, S.。 Min, G.。 Peter, T. N.。 Xuejie, Y.。 Michael, H. .。 Donald, R. O. B.。 Medicinal Chemistry Letters 20xx, 23。 Rudolph, G. K.。 Jeffrey, L. R.。 (e) Belema, M.。 O39。 Meanwell, N.。 Jeffrey, L. R.。 Min, G., Characterizations of HCV NS5A replication plex inhibitors. Virology 20xx. 5. Shi, J.。 Tharnish, P.。 Bobeck, D.。 化合物分類依據其核心結構特點進行。 9 此化合物被 Coley 公司研發(fā)用作抗腫瘤，是 TLR7 的強效激動劑。 36 Comp R EC50， nM Comp R EC50， nM 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 目前，相關專利中對此類化合物的涵蓋范圍如下： Pfizer 公司的 US20xx197478A114 、 US20xx039884A11 US20xx302598A116三篇專利。 并且，在雪貂嘔吐模型中，以 30mg/kg給藥 SM276001，仍無嘔吐反應，而瑞喹莫德在比 Cmax 低十倍劑量下仍然劇烈嘔吐， Dainippon Sumitomo 研究人員猜測可能是由于后者更強的 CNS 透過能力 。D 公司披露了以下結構骨架： 此專利 披露了 7 個化合物結構，部分活性結果見下表（ 活性結果 pEC50 為TLR7 激動劑誘導 SEAP（ secreted alkaline phosphatase）產生達到此化合物最大水平一半時所需的濃度）。 TLR7 活性報告 HCVHEK293 Assay IFN PBMC Assay EC50 范圍為 ECmax范圍為 ； Examples A,C,D,F,J,N,R,W,Y,AI,AJ,AQ, AS,AU,AY,AW,AZ,BE,BG,BH,and BM 的 IFN ECmax 值小于 5 nM。其中，艾沙托立賓進入到治療 HCV 感染的Ⅱ期臨床實驗。然而由于最近 Roche 宣布收購了 Anadys，此項目前途未卜。 部分化合物結構見下表： 編號 結構 編號 結構 1 2 3 4 5 6 66 7 而在專利 US20xx258928A136， US20xx316327A137 中， Gilead Science, Inc.公司披露了以下兩個骨架： 此類化合物是 HCV 治療藥物的前藥，但在專利中并沒有提及機理是否是通過 TLR途徑實現(xiàn)，然而鑒于其與上述 Anadys 化合物結構的相似性，也將其進展列出。艾沙托立賓使病毒載量降低的幅度中等，考慮到相對較高的給藥劑量，反映出其在 TLR7 受體上較弱的藥理作用（ primary pharmacology），還需要改進出更強效的類似物。 而在專利 US20xx098248A127中， Gilead Science, 更深入的研究，披露了以下骨架： 54 此類化合物是 TLR7 的激動劑，給出結構的 59 個化合物中多數(shù)化合物的活性（ MEC）接近 1nM。D 公司對右側邊鏈長度以及形狀進行了更深入的研究，披露了以下骨架： 此類化合物是 TLR7 的激動劑，給出了近 20 個化合物結構。在 C2 位的功能團化也得到 TLR7 強效激動劑如 SM360320，在干細胞中能夠抑制 HCV 復制。 其中，活性較高的化合物 1 1 7 82 結構分別如下： 編號 結構 編號 結構 1 EC50=104nM 2 EC50=107nM 3 4 38 EC50=100