【正文】 了 TLR8 選擇性激動(dòng)劑，結(jié)構(gòu)如下圖所示： 以及其它的 TLR7/8 激動(dòng)劑，結(jié)構(gòu)如下圖所示： 32 20xx 年 3M 將絕大部分的 TLR激動(dòng)劑 產(chǎn)權(quán)打包出售給 Coley Pharmaceutical Group，此公司隨后被 Pfizer 收購(gòu)。瑞喹莫德 （ Resiquimod）作為第二代藥物研發(fā)，但 20xx 年開(kāi)發(fā)終止，原因是 其缺乏足夠的藥效。 Schinazi, R., Synthesis and evaluation of novel potent HCV NS5A inhibitors. Bioanic amp。 McBrayer, T.。 Amblard, F.。 Coats, S.。 Bondada, L.。 Amblard, F.。 Nicholas, A. M.。 Van, N. N.。 Robert, A. F.。 medicinal chemistry letters 20xx, 23 (15), 44284435. 4. Donald, R. O. B., II。 Gao, M.。 Sun, .。 Nower, P.。 St Laurent, D.。 Nicholas, A. M.。 JinHua, S.。 Donald, R. O. B.。 Mengping, L.。 Min, G.。 Michael, H. .。 Nicholas, A. M.。 Robert, A. F.。 Lourdes, V.。 Fukang, Y.。 Denis, R. S. L.。 Lawrence, B. S., HCV NS5A replication plex inhibitors. Part 2: Investigation of stilbene prolinamides. Bioanic amp。 Lourdes, V.。 Yuping, Q.。 Omar, D. L.。 Ramesh, K.。 (b) Denis, R. S. L.。 Xiaohua, H.。 Donald, R. O. B.。 Scott, W. M.。 Wells, P.。 Rice, C., Structure of the zincbinding domain of an essential ponent of the hepatitis C virus replicase. Nature 20xx。 Sarrazin, C.。 (g) Vermehren, J.。 Research Clinical Gastroenterology 20xx, 26。 Neddermann, P.。 (d) Delang, L.。 (b) Scheel, T.。 26 雖然化合物 30 的獲得是一個(gè)里程碑式進(jìn)步，但其類藥性卻存在問(wèn)題，比如其 sp3碳原子的比例僅為 22%，而 上市藥物一般為 47%.所以，一步改造的改造策略選擇了去 環(huán) 化，如下圖所示： 這個(gè)策略相當(dāng)成功，得到了一個(gè) GT1a 和 GT1b 活性都極大提高的化合物，并且有許多良好的性質(zhì)，如耐突變、 高選擇性等。 然后發(fā)現(xiàn)將苯甲酸的苯環(huán)置換為吡啶環(huán)后，在 GT1a 和 GT1b 上的活性都得到提高。而 大體積的 1,4三氮唑取代使活性降低。引入雜環(huán)，改變聯(lián)苯的角度，也對(duì)活性不理利。并且發(fā)現(xiàn)用雜芳環(huán)取代乙烯基活性也是中等程度降低，然而這賦予了化合物優(yōu)化藥代特性的能力。 構(gòu)效關(guān)系研究： 我們將化合物分成四個(gè)部分討論起構(gòu)效關(guān)系： 聯(lián)苯的 Linker/Core 結(jié)構(gòu)，這部分 已經(jīng) 被密集的考察過(guò)； 咪唑部分，研究很少； 脯氨酸部分，僅有氟化和三元環(huán)化有報(bào)道； 氨基酸及其 “ 蓋子 ” 部分 ，這部分 被密集考察過(guò)。 CYP3A4 (μM) IC90 100 CYP2D6 (μM) IC50 100 CYP2D6 (μM) IC90 100 CYP2C9 (μM) IC50 177。 20 表一、代表性 NS5A 抑制劑 Comp Company In vitro EC50 (pM) Phase 1b 1a BMS790052(daclatasvir) Bristol–Myers Squibb 9 50 3 GS5885 Gilead 4 34 2 ABT267（結(jié)構(gòu)未知，以專利中代表性化合物代替） US20xx172368A1 Abbott 5 14 2 GSK2336805， WO20xx091446A1 GlaxoSmithKline 8 44 2 ACH2928（結(jié)構(gòu)未知，以專利中代表性化合物代替） Achillion 2–3 46 1 ACH3102（結(jié)構(gòu)未知，以專利中 代表性化合物代替） US20xx302538A1 Achillion 4 10 1 PPI461（結(jié)構(gòu)未知，以專利中代表性化合物代替）WO20xx096777A1 Presidio 10 210 1 21 續(xù)表一、代表性 NS5A 抑制劑 Comp Company In vitro EC50 (pM) Phase 1b 1a PPI668（結(jié)構(gòu)未知，以專 利中代表性化合物代替） US20xx115855A1 Presidio 10 100 1 IDX719（結(jié)構(gòu)未知，以專利中代表性化合物代替） US20xx150827A1 Idenix 3 8 1 EDP239（結(jié)構(gòu)未知，以專利中代表性化合物代替） US20xx217261A1 Enanta/Novartis 4 34 PC MK8742（結(jié)構(gòu)未知，以專利中代表性化合物代替） US20xx083483A1 Merck 3 4 PC 還有另外一些結(jié)構(gòu)類型，僅挑選其中高活性代表化合物，見(jiàn)下表： 22 表二、其它代表性 NS5A 抑制劑 Comp Company In vitro EC50 (pM) 注 1b 1a Example 1002 BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONA 15 230 Example 44 JANSSEN Ramp。 三、 NS5A 抑制劑研究進(jìn)展： 大約有 60 篇專利報(bào)告了 NS5A 抑制劑作為 HCV 治療藥物。 A） 三個(gè)方向的帶狀圖。 18 圖二、 NS5A 區(qū)域一單體結(jié)構(gòu)。最近研究又發(fā)現(xiàn)區(qū)域三（ 356447 殘基）在病毒組裝而不是 RNA 復(fù)制中起到關(guān)鍵作用。 NS5A 是一個(gè)含有 447 個(gè)殘基的磷蛋白，有三 個(gè)蛋白域 2。而 GT1型 HCV感染者屬于難治 性基因型， 中國(guó)的丙肝患者 多數(shù)屬于此類，占 HCV患者的 %，其中 GT1a為 %，而 GT1b為 %。此治療方案對(duì) GT1 型HCV 感染者效果不明顯，并且存在明 顯副作用。 綜合上述總結(jié)， 我們認(rèn)為 HCV 藥物最具潛力治療方式是將核苷聚合酶 抑制劑（ NS5B 抑制劑） 、 NS5A 抑制劑 、 蛋白酶抑制劑結(jié)合的療法。 途徑 /新穎 性 藥物 進(jìn)展 備注（靶點(diǎn)等） 評(píng)價(jià) 風(fēng)險(xiǎn) 潛力 利巴韋林和 IFN 連用 最早上市 療程長(zhǎng) 副作用較大 ☆☆☆☆ ★★★☆ 疫苗 ★★★☆ GI5005 Phase 1b Therapeutic vaccine (Based on NS3Core fusion protein) ★★★☆ ★★★☆ 抗體 ★★★☆ Civacir Phase 3 AntiHCV enriched immune globulin product ★★★☆ ★★★☆ Bavituximab Phase 2 aminophospholipids on infected cells ★★★☆ ★★★☆ 多樣調(diào)節(jié) ★★★☆ Zadaxin Phase 3 A 28 amino acid peptide with immunomodulating properties ★★★☆ ★★★☆ EMZ702 Phase 2 Interferon enhancer ★★★☆ ★★★☆ 14 四、 總結(jié)和展望： 目前已有幾十種 DAAs 和 HTAs 藥物進(jìn)入臨床或已經(jīng)上市，為 HCV 的徹底治愈帶來(lái)曙光，并宣告了全口服、 多組 分 、 無(wú)干擾素 、 廣譜 、 低副作用 、 高病毒學(xué)治愈率時(shí)代即將到來(lái)。 途徑 /新穎性 藥物 進(jìn)展 備 注（靶點(diǎn)等） 評(píng)價(jià) 風(fēng)險(xiǎn) 潛力 RNA 復(fù)制 ★★★☆ Sofosbuvir (GS7977) Phase 3 Clinical NDA NS5B ★☆☆☆ ★★★★ Mericitabine (RG7128) Phase 2 Clinical NS5B ★★☆☆ ★★★☆ VX135 Phase 2 Clinical NS5B ★★★☆ ★★★☆ ABT333 Phase 3 Clinical NS5B PalmI/C ★★★☆ ★★★☆ BI207127 Phase 3 Clinical ThumbI/A ★★★☆ ★★★☆ BMS791325 Phase 2 Clinical ThumbI/A ★★★☆ ★★★☆ Lomibuvir(VX222) Phase 2 Clinical NS5B ThumbII/B ★★★☆ ★★★☆ ABT072 Phase 2 Clinical PalmI/C ★★★☆ ★★★☆ Setrobuvir (RG7790) Phase 2 Clinical PalmI/C ★★★☆ ★★★☆ GS9669 Phase 2 Clinical NS5B ThumbII/B ★★★☆ ★★★☆ TMC647055 Phase 2 Clinical NS5B ThumbI/A ★★★☆ ★★★☆ 10 、 HCV RNA 復(fù)制，涉及到宿主內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及病毒自身的 BS4B和 NS5A。 途徑 /新穎性 藥物 進(jìn)展 備注（靶點(diǎn)等） 評(píng)價(jià) 風(fēng)險(xiǎn) 潛力 蛋白加工 ★★★☆ Telaprevir 上市 NS3/NS4A increase SVR rates from~50% to~70% ★★★☆ Boceprevir 上市 NS3/NS4A High toward GT1, lower toward GT2 and GT3 ★★★☆ Simeprevir(TMC435) Phase 3 NDA NS3/NS4A ★★★☆ Faldaprevir (BI20xx35) Vaniprevir (MK7009) Asunaprevir (BMS650032) ABT450 Danoprevir (RG7227) Sovaprevir (ACH1625) Vedroprevir (GS9451) MK5172 Neceprevir (ACH2684) Phase 23 NS3/NS4A 與上述三個(gè) 化合物結(jié)構(gòu)類似 加黑部分為第二代產(chǎn)品，活性更強(qiáng)，基因型更廣，更耐突變 ★★★☆ GS9132 Discontinued ACH1095 No Development Reported NS2NS3 （理論階段） ★★★★ ★★★☆ 8 、 HCV RNA 復(fù)制，涉及到宿主內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及病毒自身的 BS4B和 NS5A。 圖三、 HCV 的生命周期 6 三、 以生命周期劃分 HCV 治療藥物整理 對(duì) HCV 不同周期時(shí)藥物所針對(duì)的不同 途徑，我們分四個(gè)階段進(jìn)行總結(jié)，大體如下圖所示： 同時(shí)，我們對(duì)各個(gè)途徑的新穎性，各個(gè)靶點(diǎn)、藥物的風(fēng)險(xiǎn)、 潛力進(jìn)行了簡(jiǎn)單的評(píng)級(jí) ，黑色四星（ ★★★ ★ ）為最高， 白色四星（ ☆☆☆☆ ）最低。此外， NS3蛋白還具有螺旋酶活性，參與解旋 HCVRNA 分子，以協(xié)助 RNA 復(fù)制， NS4 的功能尚不清楚。CE1E2p7NS2NS3NS4NS5339。所以，全球?qū)π聶C(jī)制的強(qiáng)效抗 HCV 藥物的研發(fā)正在如火如荼的進(jìn)行中 ，我們也對(duì)其產(chǎn)生極大興趣 。但干擾素在全球并不能普遍獲得， 并不總是耐受良好，有些病毒基因型對(duì)干擾素的反應(yīng)優(yōu)于其它基因型，而且許多使用干擾素治療的人未完成其療程。丙肝是 25%肝癌患者的致癌因素。 丙肝的潛伏 期為兩周至六個(gè)月。 HCV 有六種基因型，在全球的分布不同（見(jiàn)下圖）。大約 7585%的新感染者出現(xiàn)慢性肝病，慢性感染者中 6070%會(huì)出現(xiàn)慢性肝病，520%會(huì)出現(xiàn)肝硬化， 15%會(huì)死于肝硬化或肝癌。干擾素和利巴韋林抗病毒聯(lián)合療法是目前治療丙肝的主要方法。 并且，臨床實(shí)踐證明，將多組分 、 不同機(jī)制的藥物連用的雞尾酒療法的效果最優(yōu)。在 5′非編碼