【正文】 究的先后關聯(lián) 數(shù)據(jù)的借鑒關聯(lián) 評價的依存關聯(lián) ? 含多個手性中心 光學異構體研究？ 合成過程中如何控制光學異構體？ 光學異構體的確證和檢查？ 評價： 現(xiàn)資料無法支持對本品光學異構體和光學純度的評價 各個專業(yè)研究之間的關聯(lián)影響 ? 質量研究 例 1：未對光學異構體雜質進行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進行光學異構體的穩(wěn)定性研究 ? 穩(wěn)定性研究 例 2：考察項目不全，缺乏澄明度、無菌保證、有關物質等檢查 各個專業(yè)研究之間的關聯(lián)影響 ? 原料藥質量標準 具有遺傳毒性雜質 A、 B ? 對遺傳毒性雜質的限度 制定的限度： 10ppm 評價：高于歐盟制定的限度 補充：毒理學研究相關資料 各個專業(yè)研究之間的關聯(lián)影響 ? 創(chuàng)新藥 新型分子結構： 以超分子化合物及其化學理論為基礎 與通常經(jīng)共價鍵、離子鍵等結構不同 結構特征確認？ 有效控制質量指標 ？ 安全、有效研究與評價 ？ 整體計劃欠缺，盲目開展研究 ? 創(chuàng)新藥 長毒試驗方案 ？ 問題： 適應證 ？ 藥效劑量 ？ 用藥人群 ？ 整體計劃欠缺，盲目開展研究 XXX 抗腫瘤藥 ? 動物藥效 臨床針對性：治療 /輔助治療 /改善癥狀？ 模型選擇？ 指標選擇？ ? 作用機制：與已有的同類作用機制比較特點 ? 進行臨床研究的有效性支持 ？ 前期論證不充分，目標定位不清 缺乏階段性中期評估，延誤時機 XXX ? 適應證 :治療慢性疾病 ? 動物試驗 : 藥效與毒性劑量接近 ? 適應證調整？ 疑難、危重疾病 用藥周期短 ? 試驗劑量調整？ 劑量設置是否適當 ？ 藥效劑量重新調整 ？ ? 制劑調整 ？ 多次使用有明顯的局部刺激性 沙立度胺 (反應停 ) 上世紀 50年代德國研制 用于早孕反應 致畸及周圍神經(jīng)疾病 FDA 1998年批準上市 用于麻風病 近年：抗炎、免疫調節(jié)及抗血管生成作用 多發(fā)性骨髓瘤 惡性間皮瘤 AIDS相關的卡伯氏肉瘤等 XXX 注射液 動物藥效：藥效作用較弱 給藥組死亡率 模型組 遠期效果：缺乏藥效試驗 立題依據(jù)？ 適應癥特征：急癥及其治則 作用機制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？ 試驗研究不全面，依據(jù)不充分 XXX 抗結核藥 ? 用藥人群 : 生育期及圍產(chǎn)哺乳期者 ? I III段試驗 ? 臨床反復使用 ? 非嚙齒類動物 9個月長毒 ? 40%的藥物去向不明 提供對代謝產(chǎn)物的初步研究 試驗研究不全面，依據(jù)不充分 XXX注射液 適應證 : 治療肝癌 ? 藥效學： S180肉瘤有一定抑制 肝癌腹水瘤無明顯抑制 生命延長率過低 腫癌評價指標少 抑瘤作用？裸鼠試驗？ 問題： ? 藥效支持肝癌治療的依據(jù)不充分 ? 藥效與中毒劑量接近 ? 重要組織器官的毒性： CNS 忽視各學科試驗的綜合利弊評價 ? 背景提示 : 過氧化物酶體增生物激活受體 ( PPAR )類藥 肝臟、心臟毒性及潛在 致癌性 長毒：大鼠、猴有較明顯心、肝毒性 潛在風險 :補充動物致癌性試驗 ? PPAR類藥物 臨床治療并非唯一不能替代 與現(xiàn)有藥物比不占絕對優(yōu)勢 忽視各學科試驗的綜合利弊評價 ? 新的有效部位 （中藥 ） 重點介紹 2 注冊分類 5 （中藥 ） 未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑。 + 2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相 關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 新適應癥： 報送藥效，毒理資料根據(jù)使用的劑量和周期 化藥 1 藥理毒理 1藥理毒理研究資料綜述。 對已上市藥品 改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥 的藥品注冊按照 新藥申請的程序 申報。 新的復方制劑： 報送 22資料。 + 2致突變試驗資料及文獻資料。 指國家藥品標準中未收載的從植物、動物、礦物等物質中提取得到的天然的單一成份及其制劑，其 單一成份的含量應當占總提取物的 90%以上 。 ? 長毒： 2個劑量組；未提供病理檢查和照片，檢測指標偏少。 中藥 中藥注冊管理補充規(guī)定 國食藥監(jiān)注 [2023]3號 ,1/08 （二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等 有較大改變，藥用物質基礎變化較大，或 劑型改變對藥物的吸收利用影響較大的，應提供相關的藥理毒理研究 ? 中藥注冊管理補充規(guī)定 國食藥監(jiān)注 [2023]3號 ,1/08 （三）緩釋、控釋制劑應根據(jù)普通制劑的人體藥代動力學參數(shù)及臨床實際需要作為其立題依據(jù)，臨床前研究應當包括緩釋、控釋制劑 與其普通制劑在藥學、 生物學的對比研究試驗資料 ? 考慮中藥的特殊情況： 純度高、有明確指標成分 PK 成分復雜的： 藥效比較 毒性比較 中藥注冊管理補充規(guī)定 國食藥監(jiān)注 [2023]3號 ,1/08 ? 第十四條 需進行藥理研究的改變已上市藥品劑型 、 改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊申請， 應以原劑型 、原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑 為對照進行藥效學試驗（對照可僅設一個高劑量組） 。 （五）應重視改劑型后的服用劑量、臨床用藥的 順應性 等問題，合理選擇輔料種類及用量。 化藥 1藥理毒理研究資料綜述。 ? 中藥復方制劑 應在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導下