【正文】 概述 二、研發(fā)與申報實例淺析 三、小結(jié) 主要內(nèi)容 一、新藥研發(fā)立項概述 新藥定義 研發(fā)風險 研發(fā)風險規(guī)避 主要內(nèi)容 《藥品注冊管理辦法》 2023年 第十二條 新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。 與液體潴留和增加心衰風險有關(guān)，目前累積的數(shù)據(jù)支持其可增加心血管風險這一結(jié)論 ? SFDA 2023年 國食藥監(jiān)安 [2023]55號 關(guān)于將含右丙氧芬的藥品制劑逐步撤出我國市場的通知 （ 19572023年） 存在嚴重的心臟毒性，且過量服用可危及生命 ? 有效性評價 適應(yīng)證 /功能主治 支持力度不足 ? 安全性評價 難以保證臨床用藥人群安全性 潛在嚴重的、不可接受的后果 ? 綜合評價 與已上市品種比較無明顯優(yōu)勢 （安全性、有效性、順應(yīng)性） 常見研發(fā)問題 二、研發(fā)與申報實例淺析 新化學結(jié)構(gòu) /有效成分 新有效部位（中藥） 新劑型 新復(fù)方制劑 新適應(yīng)證 /功能主治 重點內(nèi)容 ? 新的化學結(jié)構(gòu) /有效成分 全新結(jié)構(gòu) /成分 /組分 結(jié)構(gòu)改造 /組分優(yōu)化 （中藥、化藥） 重點介紹 1 ： （ 1）通過 合成 或者 半合成 的方法制得的原料藥及其制劑； （ 2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的 有效單體 及其制劑； （ 3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的 光學異構(gòu)體 及其制劑； （ 4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份 的藥物； （ 5）新的復(fù)方制劑； （ 6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準的新適應(yīng)癥。一般應(yīng)提供與單藥比較的 重復(fù)給藥 毒性試驗，如該試驗示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料 27。 + 1一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。 + 2生殖毒性試驗資料及文獻資料。 + 2致癌試驗資料及文獻資料。 藥理 : 藥效、藥代 毒理 : 急毒、一般藥理、長毒 遺傳、生殖、致癌等 中藥 1 ? 當有效成份或其代謝產(chǎn)物 與已知致癌物質(zhì)有關(guān)或相似 ，或預(yù)期 連續(xù)用藥 6個月以上，或治療慢性反復(fù)發(fā)作性疾病 而需經(jīng)常間歇使用時，必須提供致癌性試驗資料。 藥理 : 藥效 毒理 : 急毒、一般藥理、長毒 注冊分類 5 （中藥 ） 除按要求提供申報資料外，尚需提供以下資料： ③申請由 同類成份 組成的未在國內(nèi)上市銷售的從 單一 植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑， 如其中含有已上市銷售的從植物、動物、礦物等中提取的有效成份，則 應(yīng)當與該有效成份進行藥效學 及其他方面的 比較 ，以證明其優(yōu)勢和特點。 結(jié)論：申報資料不支持臨床前安全性和有效性 試驗研究的依據(jù)不充分 ? XXX 注射液 心臟疾病 ? 一般藥理：抑制協(xié)調(diào)功能、先興奮后抑制 ? 急毒；注射過程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，藥后 5min內(nèi)死亡 ? 長毒：大鼠安全范圍 2倍 犬為 （煩躁、肢體強直、驚厥） ? 生殖毒：雄性體重增長緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加。 毒理 :急毒、長毒 177。 關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等 5個藥品審評技術(shù)標準的通知 國食藥監(jiān)注 [2023]287號 ? 為做好 過渡期品種集中審評工作 ，按照《過渡期品種集中審評工作方案》和公開、公平、公正的原則，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，國家局組織制定了《中藥工藝相關(guān)問題的處理原則》、《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》、《中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求》、《中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則》和《中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則》。此外， 藥材全部粉碎入藥的制劑（如丸劑）不宜改為中藥顆粒劑 。 如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，一般一次服用不宜超過 6片（粒），且服用劑量不超過 。 4．口腔刺激性： 由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一定的停留時間，應(yīng)進行粘膜刺激性試驗。 + 2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 1中“新的復(fù)方制劑”，一般 應(yīng)提供與單藥比較的重復(fù)給藥毒性試驗資料，如重復(fù)給藥毒性試驗顯示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料項目 27。主要包括：來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑、主治為證候的中藥復(fù)方制劑、主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑等。 6(1) 類藥理毒理試驗要求 古代經(jīng)典名方 主治為證候 主治為病證結(jié)合 主 要 藥 效 免 (目錄待定 ) ? 充分的臨床資料支持 ? 工藝、用法用量與既往臨床基本一致 ? 證的模型 ? 與功能主治相關(guān)的藥效 ? 證的模型 /疾病模型 ? 與功能（藥理作用） 相關(guān)的藥效 毒性試驗 急毒、長毒 當 1種動物毒性明顯；含毒性藥材；含無法定標準藥材；有十八反、十九畏等配伍禁忌，需進行第 2種動物（非嚙齒） *制劑安全性 (視具體劑型要求 ) 6 (2)類試驗要求 藥效 一般 藥理 急毒 長毒 多組份藥效、毒理相互影響的試驗 – 拆 方研究 (理論依據(jù)、作用機制、藥代等） 無法定標準 的藥用物質(zhì)，參照相應(yīng)注冊分類要求提供相關(guān)申報資料 急毒、長毒： 2 種動物 *制劑安全性 (視具體劑型要求 ) 6(2) 類藥理毒理試驗要求 6 (3)類 試 驗 要 求 藥效 一般藥理 急毒 長毒 藥用物質(zhì) 必須具有 法定 標準 化藥必須被 國家藥品標準 收載 藥效、毒理相互影響（增效、減毒或互補）比較 拆方試驗 中藥、天然藥物對化藥生物利用度影響 藥代研究 2種動物： 急毒、長毒相互作用研究 *制劑安全性 (視具體劑型要求 ) 6(3) 類藥理毒理試驗要求 ? 問題 適應(yīng)證 /功能主治定位不明確 組方依據(jù)不充分 試驗研究依據(jù)不充分 忽視利弊的權(quán)衡 XXX 膠囊 ? 功能主治 女性精血虧虛，內(nèi)分泌失調(diào)引起的機能衰退綜合癥、骨質(zhì)疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多夢、頭痛、消渴、夜尿頻多 ? ? 結(jié)論 臨床定位寬泛，不明確 因定位過寬，藥效缺乏針對性 無法支持有效性 適應(yīng)證 /功能主治定位不明確 ? 中藥、天然藥物和化學藥品組成的復(fù)方制劑