【正文】 ? 優(yōu)化設(shè)計、精心施工? 完美控制? 符合 URS和各種法規(guī)要求? 工程本身的質(zhì)量? 現(xiàn)在及未來的風險? 工程成本與未來的生產(chǎn)成本? 一切為了將來的效益? GEP：制藥工程建設(shè)項目GEP實施完成GMP認證通過一切，才剛剛開始 第五部分 設(shè)計 施工過程風險與問題點案例討論? 制藥工程項目現(xiàn)實風險風險一：設(shè)計單位對于法規(guī)要求的理解誤區(qū)風險二：咨詢公司對于工程實踐經(jīng)驗的缺乏風險三：對于 GMP檢查員觀點的無條件服從風險四：企業(yè)自身工程人員專業(yè)技能的不足風險五：產(chǎn)品規(guī)劃沒做好就匆忙上項目風險六：施工過程管理和控制流于文件形式風險七：關(guān)注一次性投資，不重視運行成本風險八：三邊工程， “ 邊設(shè)計、邊施工、邊改造 ” ? 制藥工程項目現(xiàn)實風險上述風險應該如何應對：應對一：不要吝嗇與設(shè)計單位充分溝通的時間應對二：慎重選擇咨詢公司，公司不重要，重要的是咨詢的 “ 人 ”應對三：無論什么專家的觀點，都問幾個為什么？出處和依據(jù)是什么？應對四：培養(yǎng)提升自身專業(yè)技術(shù)，學習 —— 思考 —— 實踐（反復）應對五：先做好大概的產(chǎn)品規(guī)劃，工作做在前面應對六：細化施工過程管理的記錄和人員的職責，磨刀不誤砍柴工應對七：進行運營成本的綜合測算應對八：盡量避免三邊工程，來源于好的設(shè)計，提早設(shè)計 ? 中藥自動化工程設(shè)計施工舉例思考幾個問題：中藥為什么要做自動化？什么是中藥自動化？中藥自動化能給你解決什么問題？中藥自動化了就能解決中藥的質(zhì)量問題嗎？中藥自動化是否代表中藥現(xiàn)代化？注意：自動化的前提一定是先手工，如果人工都沒搞清楚，上自動化是盲目的? 中藥自動化中藥提取控制中藥提取控制特點 難題！防爆 清潔 氣泡 粘稠0區(qū) zone 0： 爆炸性 氣 體 環(huán) 境 連續(xù) 出 現(xiàn) 或 長時間存在的 場 所。? 兩個安全帶的掛鉤相互掛在一起，是不安全的。? 禁止使用地拖！? GEP：制藥工程建設(shè)項目手動機械操作? 更換部件時斷開電源? 使用完畢斷開電源? 確保開關(guān)完好， 不漏電? 所有轉(zhuǎn)動部位都有防護罩? 一機一漏，一機一閘? 必須有符合當月顏色的檢查標簽。? 當發(fā)現(xiàn)機器異常、存在安全隱患時、有意外發(fā)生時要及時向上級報告處理。? 火場中不要乘坐電梯。– 三廢處理達標和有毒有害氣體排放要求。用工程的方法實現(xiàn) GMP的合規(guī)性要求。? GEP：制藥工程建設(shè)項目GEP與質(zhì)量控制（二）四、控 制好設(shè)計、施工、關(guān)鍵風險點，滿足強制性條文要求，減少質(zhì)量缺陷。六、 GMP的合規(guī)性和藥品質(zhì)量控制 GEP是 GMP的基礎(chǔ)，工程質(zhì)量決定了藥品的質(zhì)量。設(shè)計問題占 ％施工責任占 ％材料問題占 ％使用責任占 ％其他占 ％。十、按照 GMP要求進行改擴建或異地建廠，申請藥監(jiān)部門進行驗收。具有與其藥品生產(chǎn)相適應的廠房、設(shè)施和衛(wèi)生環(huán)境，相關(guān)圖紙、資料。? GEP：制藥工程建設(shè)項目GEP管理的核心有效的項目組織嚴格的質(zhì)量管理（施工過程控制）合理的成本控制（工程成本與將來的生產(chǎn)成本）滿意的進度管理風險管理（貫穿整個工程項目的生命周期，包括將來的產(chǎn)品質(zhì)量風險）兼顧工程規(guī)范、 EHS法規(guī)、 GMP法規(guī)、 URS需求。? 項目的過程管理六： 項目變更申請報告 當項目一些關(guān)鍵條件發(fā)生變化時，要填寫項目變更報告。人才團隊。? 主要表現(xiàn)為公司的發(fā)展戰(zhàn)略具體分解、市場急需開發(fā)、公司管理的需要、產(chǎn)能擴大 ……2. 項目的開發(fā)：? 1)項目目標：達到的程度、所需的時間及資源等；? 需要有準確的描述，最好定量可測量，要求簡練。 開發(fā)階段－開始規(guī)劃216。? 制藥企業(yè)工程項目管理項目管理流程簡介8)質(zhì)量保證質(zhì)量費用 進度? 制藥企業(yè)工程項目管理項目管理流程簡介9)風險管理 需要充分考慮項目在實施過程中及交付物存在的風險，以便提前作出預防方法。其中應該包括費用預算情況。標志著項目完全結(jié)束。合格的發(fā)給《藥品生產(chǎn)許可證》。驗收合格， 15日內(nèi)發(fā)給 《 藥品生產(chǎn)許可證 》? GEP：制藥工程建設(shè)項目制藥項目新建與改擴建實施流程（二）? 五、工商行政管理部門注冊登記六、藥品注冊申請（取得藥品生產(chǎn)批件，有批準文號）新藥報批， 仿制藥報批， 直接購買或轉(zhuǎn)讓品種。 工程質(zhì)量是工程建設(shè)的核心 ,是一切工程項目的生命線。過程控制：工程質(zhì)量的過程控制措施與監(jiān)理。? 高速度地建成一個低成本、高質(zhì)量的符合 GMP要求工程項目? 能夠生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品、產(chǎn)生高利潤的回報。驗收與評估：工程質(zhì)量的驗收與評估。– 改善公司的勞動條件、工作環(huán)境。公司制定各類緊急行動計劃，包括：– 火災 地震 觸電– 水災 醫(yī)療事故 有害物泄漏– 臺風 食物中毒 盜竊與搶劫工廠每年舉行兩次消防演習，包括工廠區(qū)和宿舍區(qū)， 其中夜間消防演習至少一次。? 遵守機器設(shè)備的安全操作規(guī)程。? 廁所不能苔蘚及其他污染物。? 2米以上的作業(yè)必須戴安全帶，高空作業(yè)必須正確使用全身防護性安全帶? 觀察高空保護措施是否到位，是否有合適的通道，腳手架是否有安全標識。? 檢查確保吊裝帶的安全工作負荷? GEP：制藥工程建設(shè)項目封閉作業(yè)? 只有經(jīng)過封閉空間安全培訓人員才能進入作業(yè)? 勞保用品：全身防護性安全帶、安全繩和氣體防護設(shè)施? 正確的安全措施：通風措施， 氣體檢測， 人員監(jiān)護，? 照明， 防墜落措施等。在正常運行條件下不會產(chǎn)生電弧、火花或可能點燃爆炸性混合物的高溫的設(shè)備結(jié)構(gòu)上，采取措施提高安全程度，以避免在正常和認可的過載條件下出現(xiàn)這些現(xiàn)象的電氣設(shè)備。類型 實際點數(shù) 加 20%點數(shù) 實際配置點數(shù)AI 100 120 **AO 100 120 **DI 100 120 **DO 100 120 **中藥自動化 配置 I/O點數(shù)清單完畢，開始選型：以提取罐加溶媒這條線為例考慮：氣動角座閥：品牌壓縮空氣管 （壓縮空氣注意除水）電磁閥控制箱傳感器（控制流量） I/O模塊 點數(shù) 控制方式。水系統(tǒng)的監(jiān)測和驗證關(guān)鍵要求流水不腐，戶樞不蠹：管內(nèi)的流動速度應 2 m/s。2023版 GMP取消了溫濕度要求，企業(yè)根據(jù)工藝情況自行設(shè)定：舒適感 工藝要求比如：泡騰片的生產(chǎn)，低濕度工藝要求空調(diào)系統(tǒng)的監(jiān)測和驗證關(guān)鍵要求幾個關(guān)鍵參數(shù)的理解：照度和噪音：2023版 GMP未對照度做明確規(guī)定WHO:生產(chǎn)應該照明，特別是那些生產(chǎn)線上目檢的地方。u 發(fā)現(xiàn)設(shè)備、方法、廠房、工藝及設(shè)施等的缺陷，及時加于改正或調(diào)整，使符合生產(chǎn)和管理的需要，確保藥品質(zhì)量。按操作規(guī)程操作獲取數(shù)據(jù)并分析來判定符合以否驗證及其含義 內(nèi)容及注意面l驗證對象u廠房、設(shè)備及設(shè)施（空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)等）；u生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品；u檢測方法；u清潔方法u物料變更u計算機系統(tǒng)l 需要注意的方面u法定的檢驗方法不需要驗證，僅需要做系統(tǒng)適應性試驗u每一步驗證結(jié)果必須有相應的標準進行判斷 是與非驗證與調(diào)試、研究的不同點項目 驗證 調(diào)試 研究相同點通過活動有計劃（每一步）通過活動有計劃（總體）通過活動有計劃（總體）不同點，不能隨意改變， 變更時需要批準 ,需要批準審核后的活動，隨意性強 ,不需要批準審核優(yōu)化活動，可隨時調(diào)整 . ,多因素中選優(yōu)，無明確標準或比較模糊 :結(jié)果不確定驗證的注意事項（ 1）? 參與驗證的人員及培訓p 參與驗證的人員，應對 GMP法規(guī)、工藝等比較熟悉；p 在驗證之前，應參與驗證內(nèi)容的實施培訓p 參與驗證的人員，應包括質(zhì)量、技術(shù)、生產(chǎn)、設(shè)備方面的專才，突出團隊優(yōu)勢。設(shè)備驗證舉例 — 設(shè)備驗證考慮的問題u 設(shè)備需要驗證的關(guān)鍵點 —— 決定于對設(shè)備的熟悉程度u 驗證方案撰寫人必須 是 “懂設(shè)備會操作 ”， 以便撰寫的驗證方案符合法規(guī)要求，又能保證符合實際操作和控制u 如何確定設(shè)備再驗證周期。 提取及放液時間應在 6~7小時 內(nèi)完成p濃縮過程216。 工序間的 ******損失率應小于 20%216。 工序間的 ***損失率 應小于 5%p醇沉液分離及濃縮 216。216。謝謝大家謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH。 干燥溫度應控制在 50~60oC范圍內(nèi)；干燥時間應 20~24小時 內(nèi)完成216。 醇沉液濃縮應在 60oC以下進行，濃縮時間應在 50~70分鐘 內(nèi)完成216。 醇沉前 95%乙醇應計量 并按理論計算加入 (85%)，時間應控制在 30分鐘 內(nèi)；216。 工序間的 ****損失率應小于 20%216。u 驗證方案撰寫人必須 是 “GMP和工藝專家 ”， 以便撰寫的驗證方案符合法規(guī)要求，又能保證符合實際操作和控制u 強調(diào)驗證方案的 審核、批準的重要性， 不能走 “過場 ”。? 驗證方案的撰寫與審核批準p 必須指定 “夠格 ”的人員撰寫驗證方案；p 撰寫驗證方案前，方案撰寫人 必須先對驗證對象進行分析 ，確定法規(guī)要求、驗證內(nèi)容及判定標準。u 通過驗證，對生產(chǎn)質(zhì)量管理系統(tǒng)的各個方面的合理性、適應性及重點控制點做到心中有數(shù)，便于正常運行的控制?？梢詤⒖极F藥 GMP2023建議小于 65分貝空調(diào)系統(tǒng)的監(jiān)測和驗證關(guān)鍵要求幾個關(guān)鍵參數(shù)的理解：氣流組織：本質(zhì)來說：單向流和非單向流混合流非一種流型，口服固體制劑最常用的就是 “亂流 ”單向流：置換 亂流：稀釋空調(diào)系統(tǒng)的監(jiān)測和驗證關(guān)鍵要求討論：彩鋼板的選擇：手工板、機制板、聚苯板、蜂窩板等幾個定義： 空態(tài)：凈化系統(tǒng)安裝完畢，無設(shè)備、原材料和人員； 靜態(tài)：設(shè)備安裝到位，沒有生產(chǎn)活動和人員； 動態(tài)：生產(chǎn)設(shè)備按工藝運行，規(guī)定數(shù)量人員在操作；空調(diào)系統(tǒng)消毒？幾種空氣的消毒方法 消毒方式 消毒效率甲醛熏蒸 %臭氧 %超低阻高中效過濾器 92~98%高效過濾器 %或更高高效過濾器實際上是最好的消毒方式空調(diào)系統(tǒng)的監(jiān)測和驗證關(guān)鍵要求空調(diào)系統(tǒng)的驗證：運行確認：儀表校準互鎖門功能照度噪音風量換氣次數(shù)壓差溫濕度高效完整性懸浮粒子自凈時間（小于 20min）安裝確認：文件資料檢查圖紙跟現(xiàn)場一致性如：房間布局、開門方向、燈具布局、電源插座、水池地漏、機組布局、風管布局、送回排風、送風口、回風口等各種部件檢查：型號、廠家等高效過濾器檢查：過濾效率證書潔凈室表面以及密封性檢查空調(diào)系統(tǒng)的監(jiān)測和驗證關(guān)鍵要求空調(diào)系統(tǒng)的驗證：性能確認：第一階段：靜態(tài) 2人 /房間 按照工藝周期 不考慮消毒清場第二階段：動態(tài) 按規(guī)定人數(shù)，按工藝周期，空調(diào)不間斷，考慮清場消毒狀況第三階段：日常監(jiān)測根據(jù) SOP規(guī)定進行日常監(jiān)測第二階段完成后即可投入使用，第三階段檢測對數(shù)據(jù)進行總結(jié)分析回顧空調(diào)系統(tǒng)的監(jiān)測和驗證關(guān)鍵要求壓縮空氣系統(tǒng)：終端需要除菌過濾嗎應該如何選擇和判定壓縮空氣等級壓縮空氣系統(tǒng)的驗證塵埃、油、水是重點去除的 確定為 3等級固體粒子尺寸和濃度的等級壓縮空氣的監(jiān)測和驗證關(guān)鍵要求等級 最大粒子尺寸 μ m 最大濃度 mg/m 31 2 1 13 5 54 40