【正文】 ? 優(yōu)化設(shè)計(jì)、精心施工? 完美控制? 符合 URS和各種法規(guī)要求? 工程本身的質(zhì)量? 現(xiàn)在及未來的風(fēng)險(xiǎn)? 工程成本與未來的生產(chǎn)成本? 一切為了將來的效益? GEP：制藥工程建設(shè)項(xiàng)目GEP實(shí)施完成GMP認(rèn)證通過一切，才剛剛開始 第五部分 設(shè)計(jì) 施工過程風(fēng)險(xiǎn)與問題點(diǎn)案例討論? 制藥工程項(xiàng)目現(xiàn)實(shí)風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)一：設(shè)計(jì)單位對(duì)于法規(guī)要求的理解誤區(qū)風(fēng)險(xiǎn)二：咨詢公司對(duì)于工程實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的缺乏風(fēng)險(xiǎn)三：對(duì)于 GMP檢查員觀點(diǎn)的無條件服從風(fēng)險(xiǎn)四：企業(yè)自身工程人員專業(yè)技能的不足風(fēng)險(xiǎn)五：產(chǎn)品規(guī)劃沒做好就匆忙上項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)六：施工過程管理和控制流于文件形式風(fēng)險(xiǎn)七：關(guān)注一次性投資，不重視運(yùn)行成本風(fēng)險(xiǎn)八：三邊工程， “ 邊設(shè)計(jì)、邊施工、邊改造 ” ? 制藥工程項(xiàng)目現(xiàn)實(shí)風(fēng)險(xiǎn)上述風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該如何應(yīng)對(duì)：應(yīng)對(duì)一：不要吝嗇與設(shè)計(jì)單位充分溝通的時(shí)間應(yīng)對(duì)二：慎重選擇咨詢公司，公司不重要，重要的是咨詢的 “ 人 ”應(yīng)對(duì)三：無論什么專家的觀點(diǎn)，都問幾個(gè)為什么？出處和依據(jù)是什么？應(yīng)對(duì)四：培養(yǎng)提升自身專業(yè)技術(shù)，學(xué)習(xí) —— 思考 —— 實(shí)踐（反復(fù)）應(yīng)對(duì)五：先做好大概的產(chǎn)品規(guī)劃，工作做在前面應(yīng)對(duì)六：細(xì)化施工過程管理的記錄和人員的職責(zé)，磨刀不誤砍柴工應(yīng)對(duì)七：進(jìn)行運(yùn)營成本的綜合測(cè)算應(yīng)對(duì)八：盡量避免三邊工程，來源于好的設(shè)計(jì)，提早設(shè)計(jì) ? 中藥自動(dòng)化工程設(shè)計(jì)施工舉例思考幾個(gè)問題：中藥為什么要做自動(dòng)化？什么是中藥自動(dòng)化？中藥自動(dòng)化能給你解決什么問題？中藥自動(dòng)化了就能解決中藥的質(zhì)量問題嗎？中藥自動(dòng)化是否代表中藥現(xiàn)代化？注意：自動(dòng)化的前提一定是先手工，如果人工都沒搞清楚，上自動(dòng)化是盲目的? 中藥自動(dòng)化中藥提取控制中藥提取控制特點(diǎn) 難題！防爆 清潔 氣泡 粘稠0區(qū) zone 0： 爆炸性 氣 體 環(huán) 境 連續(xù) 出 現(xiàn) 或 長時(shí)間存在的 場(chǎng) 所。? 兩個(gè)安全帶的掛鉤相互掛在一起，是不安全的。? 禁止使用地拖！? GEP：制藥工程建設(shè)項(xiàng)目手動(dòng)機(jī)械操作? 更換部件時(shí)斷開電源? 使用完畢斷開電源? 確保開關(guān)完好， 不漏電? 所有轉(zhuǎn)動(dòng)部位都有防護(hù)罩? 一機(jī)一漏，一機(jī)一閘? 必須有符合當(dāng)月顏色的檢查標(biāo)簽。? 當(dāng)發(fā)現(xiàn)機(jī)器異常、存在安全隱患時(shí)、有意外發(fā)生時(shí)要及時(shí)向上級(jí)報(bào)告處理。? 火場(chǎng)中不要乘坐電梯。– 三廢處理達(dá)標(biāo)和有毒有害氣體排放要求。用工程的方法實(shí)現(xiàn) GMP的合規(guī)性要求。? GEP：制藥工程建設(shè)項(xiàng)目GEP與質(zhì)量控制（二）四、控 制好設(shè)計(jì)、施工、關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，滿足強(qiáng)制性條文要求，減少質(zhì)量缺陷。六、 GMP的合規(guī)性和藥品質(zhì)量控制 GEP是 GMP的基礎(chǔ)，工程質(zhì)量決定了藥品的質(zhì)量。設(shè)計(jì)問題占 ％施工責(zé)任占 ％材料問題占 ％使用責(zé)任占 ％其他占 ％。十、按照 GMP要求進(jìn)行改擴(kuò)建或異地建廠，申請(qǐng)藥監(jiān)部門進(jìn)行驗(yàn)收。具有與其藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的廠房、設(shè)施和衛(wèi)生環(huán)境，相關(guān)圖紙、資料。? GEP：制藥工程建設(shè)項(xiàng)目GEP管理的核心有效的項(xiàng)目組織嚴(yán)格的質(zhì)量管理（施工過程控制）合理的成本控制（工程成本與將來的生產(chǎn)成本）滿意的進(jìn)度管理風(fēng)險(xiǎn)管理（貫穿整個(gè)工程項(xiàng)目的生命周期，包括將來的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)）兼顧工程規(guī)范、 EHS法規(guī)、 GMP法規(guī)、 URS需求。? 項(xiàng)目的過程管理六： 項(xiàng)目變更申請(qǐng)報(bào)告 當(dāng)項(xiàng)目一些關(guān)鍵條件發(fā)生變化時(shí)，要填寫項(xiàng)目變更報(bào)告。人才團(tuán)隊(duì)。? 主要表現(xiàn)為公司的發(fā)展戰(zhàn)略具體分解、市場(chǎng)急需開發(fā)、公司管理的需要、產(chǎn)能擴(kuò)大 ……2. 項(xiàng)目的開發(fā)：? 1)項(xiàng)目目標(biāo)：達(dá)到的程度、所需的時(shí)間及資源等；? 需要有準(zhǔn)確的描述，最好定量可測(cè)量，要求簡練。 開發(fā)階段－開始規(guī)劃216。? 制藥企業(yè)工程項(xiàng)目管理項(xiàng)目管理流程簡介8)質(zhì)量保證質(zhì)量費(fèi)用 進(jìn)度? 制藥企業(yè)工程項(xiàng)目管理項(xiàng)目管理流程簡介9)風(fēng)險(xiǎn)管理 需要充分考慮項(xiàng)目在實(shí)施過程中及交付物存在的風(fēng)險(xiǎn)，以便提前作出預(yù)防方法。其中應(yīng)該包括費(fèi)用預(yù)算情況。標(biāo)志著項(xiàng)目完全結(jié)束。合格的發(fā)給《藥品生產(chǎn)許可證》。驗(yàn)收合格， 15日內(nèi)發(fā)給 《 藥品生產(chǎn)許可證 》? GEP：制藥工程建設(shè)項(xiàng)目制藥項(xiàng)目新建與改擴(kuò)建實(shí)施流程（二）? 五、工商行政管理部門注冊(cè)登記六、藥品注冊(cè)申請(qǐng)（取得藥品生產(chǎn)批件，有批準(zhǔn)文號(hào)）新藥報(bào)批， 仿制藥報(bào)批， 直接購買或轉(zhuǎn)讓品種。 工程質(zhì)量是工程建設(shè)的核心 ,是一切工程項(xiàng)目的生命線。過程控制：工程質(zhì)量的過程控制措施與監(jiān)理。? 高速度地建成一個(gè)低成本、高質(zhì)量的符合 GMP要求工程項(xiàng)目? 能夠生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品、產(chǎn)生高利潤的回報(bào)。驗(yàn)收與評(píng)估：工程質(zhì)量的驗(yàn)收與評(píng)估。– 改善公司的勞動(dòng)條件、工作環(huán)境。公司制定各類緊急行動(dòng)計(jì)劃，包括：– 火災(zāi) 地震 觸電– 水災(zāi) 醫(yī)療事故 有害物泄漏– 臺(tái)風(fēng) 食物中毒 盜竊與搶劫工廠每年舉行兩次消防演習(xí)，包括工廠區(qū)和宿舍區(qū)， 其中夜間消防演習(xí)至少一次。? 遵守機(jī)器設(shè)備的安全操作規(guī)程。? 廁所不能苔蘚及其他污染物。? 2米以上的作業(yè)必須戴安全帶，高空作業(yè)必須正確使用全身防護(hù)性安全帶? 觀察高空保護(hù)措施是否到位，是否有合適的通道，腳手架是否有安全標(biāo)識(shí)。? 檢查確保吊裝帶的安全工作負(fù)荷? GEP：制藥工程建設(shè)項(xiàng)目封閉作業(yè)? 只有經(jīng)過封閉空間安全培訓(xùn)人員才能進(jìn)入作業(yè)? 勞保用品：全身防護(hù)性安全帶、安全繩和氣體防護(hù)設(shè)施? 正確的安全措施：通風(fēng)措施， 氣體檢測(cè)， 人員監(jiān)護(hù)，? 照明， 防墜落措施等。在正常運(yùn)行條件下不會(huì)產(chǎn)生電弧、火花或可能點(diǎn)燃爆炸性混合物的高溫的設(shè)備結(jié)構(gòu)上，采取措施提高安全程度，以避免在正常和認(rèn)可的過載條件下出現(xiàn)這些現(xiàn)象的電氣設(shè)備。類型 實(shí)際點(diǎn)數(shù) 加 20%點(diǎn)數(shù) 實(shí)際配置點(diǎn)數(shù)AI 100 120 **AO 100 120 **DI 100 120 **DO 100 120 **中藥自動(dòng)化 配置 I/O點(diǎn)數(shù)清單完畢，開始選型：以提取罐加溶媒這條線為例考慮：氣動(dòng)角座閥：品牌壓縮空氣管 （壓縮空氣注意除水）電磁閥控制箱傳感器（控制流量） I/O模塊 點(diǎn)數(shù) 控制方式。水系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)和驗(yàn)證關(guān)鍵要求流水不腐，戶樞不蠹：管內(nèi)的流動(dòng)速度應(yīng) 2 m/s。2023版 GMP取消了溫濕度要求，企業(yè)根據(jù)工藝情況自行設(shè)定：舒適感 工藝要求比如：泡騰片的生產(chǎn)，低濕度工藝要求空調(diào)系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)和驗(yàn)證關(guān)鍵要求幾個(gè)關(guān)鍵參數(shù)的理解：照度和噪音：2023版 GMP未對(duì)照度做明確規(guī)定WHO:生產(chǎn)應(yīng)該照明，特別是那些生產(chǎn)線上目檢的地方。u 發(fā)現(xiàn)設(shè)備、方法、廠房、工藝及設(shè)施等的缺陷，及時(shí)加于改正或調(diào)整，使符合生產(chǎn)和管理的需要，確保藥品質(zhì)量。按操作規(guī)程操作獲取數(shù)據(jù)并分析來判定符合以否驗(yàn)證及其含義 內(nèi)容及注意面l驗(yàn)證對(duì)象u廠房、設(shè)備及設(shè)施（空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)等）；u生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品；u檢測(cè)方法；u清潔方法u物料變更u計(jì)算機(jī)系統(tǒng)l 需要注意的方面u法定的檢驗(yàn)方法不需要驗(yàn)證，僅需要做系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)u每一步驗(yàn)證結(jié)果必須有相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷 是與非驗(yàn)證與調(diào)試、研究的不同點(diǎn)項(xiàng)目 驗(yàn)證 調(diào)試 研究相同點(diǎn)通過活動(dòng)有計(jì)劃（每一步）通過活動(dòng)有計(jì)劃（總體）通過活動(dòng)有計(jì)劃（總體）不同點(diǎn)，不能隨意改變， 變更時(shí)需要批準(zhǔn) ,需要批準(zhǔn)審核后的活動(dòng)，隨意性強(qiáng) ,不需要批準(zhǔn)審核優(yōu)化活動(dòng)，可隨時(shí)調(diào)整 . ,多因素中選優(yōu)，無明確標(biāo)準(zhǔn)或比較模糊 :結(jié)果不確定驗(yàn)證的注意事項(xiàng)（ 1）? 參與驗(yàn)證的人員及培訓(xùn)p 參與驗(yàn)證的人員，應(yīng)對(duì) GMP法規(guī)、工藝等比較熟悉；p 在驗(yàn)證之前，應(yīng)參與驗(yàn)證內(nèi)容的實(shí)施培訓(xùn)p 參與驗(yàn)證的人員，應(yīng)包括質(zhì)量、技術(shù)、生產(chǎn)、設(shè)備方面的專才，突出團(tuán)隊(duì)優(yōu)勢(shì)。設(shè)備驗(yàn)證舉例 — 設(shè)備驗(yàn)證考慮的問題u 設(shè)備需要驗(yàn)證的關(guān)鍵點(diǎn) —— 決定于對(duì)設(shè)備的熟悉程度u 驗(yàn)證方案撰寫人必須 是 “懂設(shè)備會(huì)操作 ”， 以便撰寫的驗(yàn)證方案符合法規(guī)要求，又能保證符合實(shí)際操作和控制u 如何確定設(shè)備再驗(yàn)證周期。 提取及放液時(shí)間應(yīng)在 6~7小時(shí) 內(nèi)完成p濃縮過程216。 工序間的 ******損失率應(yīng)小于 20%216。 工序間的 ***損失率 應(yīng)小于 5%p醇沉液分離及濃縮 216。216。謝謝大家謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH。 干燥溫度應(yīng)控制在 50~60oC范圍內(nèi)；干燥時(shí)間應(yīng) 20~24小時(shí) 內(nèi)完成216。 醇沉液濃縮應(yīng)在 60oC以下進(jìn)行，濃縮時(shí)間應(yīng)在 50~70分鐘 內(nèi)完成216。 醇沉前 95%乙醇應(yīng)計(jì)量 并按理論計(jì)算加入 (85%)，時(shí)間應(yīng)控制在 30分鐘 內(nèi)；216。 工序間的 ****損失率應(yīng)小于 20%216。u 驗(yàn)證方案撰寫人必須 是 “GMP和工藝專家 ”， 以便撰寫的驗(yàn)證方案符合法規(guī)要求，又能保證符合實(shí)際操作和控制u 強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證方案的 審核、批準(zhǔn)的重要性， 不能走 “過場(chǎng) ”。? 驗(yàn)證方案的撰寫與審核批準(zhǔn)p 必須指定 “夠格 ”的人員撰寫驗(yàn)證方案；p 撰寫驗(yàn)證方案前，方案撰寫人 必須先對(duì)驗(yàn)證對(duì)象進(jìn)行分析 ，確定法規(guī)要求、驗(yàn)證內(nèi)容及判定標(biāo)準(zhǔn)。u 通過驗(yàn)證，對(duì)生產(chǎn)質(zhì)量管理系統(tǒng)的各個(gè)方面的合理性、適應(yīng)性及重點(diǎn)控制點(diǎn)做到心中有數(shù)，便于正常運(yùn)行的控制?？梢詤⒖极F藥 GMP2023建議小于 65分貝空調(diào)系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)和驗(yàn)證關(guān)鍵要求幾個(gè)關(guān)鍵參數(shù)的理解：氣流組織：本質(zhì)來說：單向流和非單向流混合流非一種流型，口服固體制劑最常用的就是 “亂流 ”單向流：置換 亂流：稀釋空調(diào)系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)和驗(yàn)證關(guān)鍵要求討論：彩鋼板的選擇：手工板、機(jī)制板、聚苯板、蜂窩板等幾個(gè)定義： 空態(tài)：凈化系統(tǒng)安裝完畢，無設(shè)備、原材料和人員； 靜態(tài)：設(shè)備安裝到位，沒有生產(chǎn)活動(dòng)和人員； 動(dòng)態(tài)：生產(chǎn)設(shè)備按工藝運(yùn)行，規(guī)定數(shù)量人員在操作；空調(diào)系統(tǒng)消毒？幾種空氣的消毒方法 消毒方式 消毒效率甲醛熏蒸 %臭氧 %超低阻高中效過濾器 92~98%高效過濾器 %或更高高效過濾器實(shí)際上是最好的消毒方式空調(diào)系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)和驗(yàn)證關(guān)鍵要求空調(diào)系統(tǒng)的驗(yàn)證：運(yùn)行確認(rèn)：儀表校準(zhǔn)互鎖門功能照度噪音風(fēng)量換氣次數(shù)壓差溫濕度高效完整性懸浮粒子自凈時(shí)間（小于 20min）安裝確認(rèn)：文件資料檢查圖紙跟現(xiàn)場(chǎng)一致性如：房間布局、開門方向、燈具布局、電源插座、水池地漏、機(jī)組布局、風(fēng)管布局、送回排風(fēng)、送風(fēng)口、回風(fēng)口等各種部件檢查：型號(hào)、廠家等高效過濾器檢查：過濾效率證書潔凈室表面以及密封性檢查空調(diào)系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)和驗(yàn)證關(guān)鍵要求空調(diào)系統(tǒng)的驗(yàn)證：性能確認(rèn)：第一階段：靜態(tài) 2人 /房間 按照工藝周期 不考慮消毒清場(chǎng)第二階段：動(dòng)態(tài) 按規(guī)定人數(shù)，按工藝周期，空調(diào)不間斷，考慮清場(chǎng)消毒狀況第三階段：日常監(jiān)測(cè)根據(jù) SOP規(guī)定進(jìn)行日常監(jiān)測(cè)第二階段完成后即可投入使用，第三階段檢測(cè)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)分析回顧空調(diào)系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)和驗(yàn)證關(guān)鍵要求壓縮空氣系統(tǒng)：終端需要除菌過濾嗎應(yīng)該如何選擇和判定壓縮空氣等級(jí)壓縮空氣系統(tǒng)的驗(yàn)證塵埃、油、水是重點(diǎn)去除的 確定為 3等級(jí)固體粒子尺寸和濃度的等級(jí)壓縮空氣的監(jiān)測(cè)和驗(yàn)證關(guān)鍵要求等級(jí) 最大粒子尺寸 μ m 最大濃度 mg/m 31 2 1 13 5 54 40