【正文】 了與原研品一致性的再評價(jià)工作 ”(2)（口服固體制劑關(guān)鍵性評價(jià)指標(biāo) —— 多條溶出曲線 關(guān)鍵就看設(shè)定的檢測法 /檢測指標(biāo)能否 “一針見血、切中要害 ”， 這也是我們藥檢人員工作中應(yīng)不懈追求的挑戰(zhàn)！2023年 8月 謝沐風(fēng) 上海市食品藥品檢驗(yàn)所——~連續(xù)三批、每批 10萬片。） 深層次指標(biāo)： 粒度分布、粒子形狀、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流變學(xué)特性等→（該 國注射劑仿制藥很少，無必要進(jìn)行）。文章） ， 在國內(nèi) 率先提出 “采用體外多條溶出以及各品種具體測定法。● 研發(fā)人員的思路與方向 極為重要。一定牢固樹立 “吃藥不是吃含量、而是吃生物利用度 ”的科學(xué)理念！對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析☆ “固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在 ”！溶出度核心理念 ★ “指紋圖譜 ”！ (4)表面張力 200十二指腸(%)19841989199419951999優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下 （即 pH值的寬范圍內(nèi)） 都有一定的崩解、溶出，即對任何人群均有較高的生物利用度。較好，在 pH50轉(zhuǎn)0500100015000 2 4 6 8 10Time (h)Conc (ng/ml)0204060801000 2 4 6 8 10 12Time (h)% dissolvedA藥廠產(chǎn)品 B藥廠產(chǎn)品0204060801000 2 4 6 8 10 12Time (h)% dissolved身體機(jī)能良好者體內(nèi)02004006008000 2 4 6 8 10Time (h)Conc. (ng/ml)身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)相 ——由此可見，溶出度（釋放度）研究一定要全面、即多 pH值溶出曲線的測定?！紫葴y定原研品的多條溶出曲線 0204060801000204060801000204060801000 20 40 60Time (min)0 2 4 6Time (h)AB溶出曲線 體內(nèi)血藥濃度ABAB?日本仿制藥申報(bào)要求，體外至少四條溶出曲線與原研制劑一致，方可申報(bào)。、 沒有區(qū)分力?(槳板法 /50rpm)、測試 22h(3) (50rpm)溶 劑?需提供自研產(chǎn)品與已上市對照藥品在處方開發(fā)過程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果，例如：(1)BE試驗(yàn)成功率低！輕 背景 按目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)幾乎皆合格，而臨床療效差異顯著。體外溶出曲線比對研究的人性化規(guī)定使用該藥品的患者是特定人群嗎 ?溶 驗(yàn)是普通受試者是胃酸缺乏受試者否體 體內(nèi)一致、即 BE試驗(yàn)成功 只有通過對體外溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率！樣品批號的遴選 v對測定樣品數(shù)的要求 至少 四種溶出介質(zhì)：【 普通制劑 】(1)酸性藥物 以上 pH值的選擇依據(jù)：(1)(4)?將 “藥劑可以改善藥物的水難溶性 ”這一至關(guān)重要的理念完全擯棄了！ 所以，該理念在現(xiàn)今溶出度試驗(yàn)應(yīng)用中已基本無用武之地。離子濃度越低、樣品越不易溶出，則要求越高！(4)普通制劑與腸溶制劑可為 1 4 60、90、 120分鐘，此后每隔 1小時(shí)直至 6小時(shí)止；緩控釋制劑可為 1 4 60、 90、 120分鐘， 1 24小時(shí)。如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟v溶出介質(zhì) 仿制制劑在 15分鐘內(nèi)平均溶出率也達(dá) 85%以上。（根據(jù)溶出量等分原則選擇 5或 10min）?子 f2因子計(jì)算結(jié)果有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性（列舉 Excel軟件計(jì)算具體實(shí)例，本人可提供）。否則將會(huì)出現(xiàn) BE試驗(yàn)中的 tmax不一致結(jié)果。在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加 5%、 20%和40%有機(jī)溶劑溶出介質(zhì)測定比對。體外溶出曲線比對的附加要求 (Ⅱ )、彌補(bǔ) BE試驗(yàn)不足某一原研制劑添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線某一仿制制劑添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線紅色為原研制劑；藍(lán)色為仿制制劑體外溶出度試驗(yàn)的意義類藥物。原創(chuàng)廠先行測定本廠產(chǎn)品多條溶出曲線，報(bào)送給國家；經(jīng)專家與該企業(yè)協(xié)商溝通后確定并予以公布 “標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線 ”900ml， 60分鐘， 60%。釋 ） ”NameDosage II30體外溶出度試驗(yàn)還有助于對潛在風(fēng)險(xiǎn)的評價(jià)和預(yù)測，特別是對治療窗（亦稱 “治療指數(shù) ”）狹窄藥物的突釋等方面的一些指示作用。處方工藝中加入表面活性劑，使其迅速溶出，為使 “按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)時(shí) ”溶出度合格。處方 /制劑工藝基本不變，體外溶出曲線一致時(shí)，則可減免BE試驗(yàn)。高滲透性?該制劑中的輔料量與主藥量相比，不能過大；對乙酰氨基酚 = 撲熱息痛 乙酰唑胺 阿昔洛韋鹽酸阿米替林 阿替洛爾 磷酸氯喹硫酸氯喹 鹽酸氯喹 西咪替丁鹽酸環(huán)丙沙星 雙氯芬酸鉀 雙氯芬酸鈉鹽酸強(qiáng)力霉素 二鹽酸乙胺丁醇 呋塞米布洛芬 異煙肼 拉米夫定左氧氟沙星 鹽酸甲氟喹 甲硝唑酸甲氧氯普胺 強(qiáng)的松龍 強(qiáng)的松鹽酸普奈洛爾 吡嗪酰胺 硫酸奎納定鹽酸雷尼替丁 利福平 鹽酸維拉帕米溶出度技術(shù)應(yīng)用（十） ——或 NH）；② 以上理論雖知曉，但要確定某藥物的滲透性仍感 “力不從心 ”！好在美國口服藥物傳遞研究公司（ Therapeutic參比制劑的選擇，如研發(fā) “ 硝苯地平緩釋片 ” ?！熬忈岅?”的研發(fā)是一個(gè)賣點(diǎn)?！ぷ髁浚?速釋制劑 緩控釋制劑 ★ 一者可排除輔料 /薄膜衣 /腸溶衣 /膠囊殼等易對紫外測定產(chǎn)生干擾的情況；二者，由于線性范圍寬，樣品均可直接進(jìn)樣測定，省略了紫外測定要求吸收度值在 ~、樣品需稀釋的繁瑣步驟，大大提高了工作效率。柱溫升高至 40~50℃ 。 采用10%溶出量驗(yàn)證精密度。(9)(11)溶出介質(zhì)體積統(tǒng)一采用 900ml~1000ml。在體內(nèi)吸收部位的生理 pH值。（用于內(nèi)控）。/第一點(diǎn)是為避免 “突釋 ”，故應(yīng)設(shè)定為試驗(yàn) 1~2小時(shí)后或溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量20~30%時(shí)間點(diǎn)；S錯(cuò)誤理解溶出度理念原第二階段： 生物等效性試驗(yàn)（現(xiàn)實(shí)情況不允許失?。┑谌A段： 上市了、銷售了（拼價(jià)格、肉搏戰(zhàn)?。┑谒碾A段： 上藥典或標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)的出發(fā)點(diǎn)（為了讓你合格，你能不合格嗎？想不合格都難?。┑谖咫A段： 臨床療效差強(qiáng)人意！作為企業(yè)的思考！ pH條件下的溶出度曲線）Q針對難溶性軟膏劑型的有效性、增加粒度控制。針對注射用粉末劑型的有效性，增加粒度分布、晶型、比表面能、粒子形狀、晶格能等物理化學(xué)參數(shù)的評估 （國產(chǎn)注射用頭孢曲松鈉與原研品 “羅氏芬 ”在臨床療效上的差距便可在以上評價(jià)指標(biāo)中得以體現(xiàn)） → 復(fù)溶 /溶解時(shí)間的不同，該指標(biāo)很重要！(5)F第三步： 向國家新藥審評中心或藥典會(huì)提出補(bǔ)充申請，同時(shí)遞交更新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其中的關(guān)鍵指標(biāo)上皆要高于現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)。著重講述 ……對于企業(yè)界寄語（本人謅見 …… ）——如已 “騎虎難下 ”，要拿出 “壯士斷腕 ”之勇氣 !!!F國家發(fā)改委為改變 “藥價(jià)虛低 ”問題，正在研討引入 “差別定價(jià)政策 ”以激勵(lì)國內(nèi)仿制品中率先脫穎而出者！★ 擷取精華、詮釋精神(1)進(jìn)行 “藥品品質(zhì)再評價(jià)工程 ”似乎已勢在必行。詮釋 對于 “國務(wù)院關(guān)于印發(fā)國家藥品安全十二五規(guī)劃的通知”(2023年 2月 )的體會(huì)與思考 ——所以，在座 “有想法的 ”企業(yè)可向浙江華海、浙江海正、 北京賽科 等率先走出國門的企業(yè)學(xué)習(xí)，申請美國 ANDA批準(zhǔn)或爭取國外制劑加工訂單 (OEM)，力爭 “曲線救國 ”！這才是企業(yè)發(fā)展的王道！提高技術(shù)要求和門檻方能從根源解決同類產(chǎn)品甚多、市場混亂、低水平重復(fù)！技術(shù)門檻甚低，導(dǎo)致 審批過多吾國問題根源解決之吾見216。“撬動(dòng) ”整個(gè)制藥行業(yè)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展 !216。原文：研究完善藥品經(jīng)濟(jì)政策，對已達(dá)到國際水平的仿制藥，在藥品定價(jià)、招標(biāo)采購、醫(yī)保報(bào)銷等方面給予支持，形成有利于提高藥品質(zhì)量、保障藥品安全的激勵(lì)機(jī)制。國家已下定決心對既有問題進(jìn)行解決，必定會(huì)對企業(yè)帶來深遠(yuǎn)影響。★ 詮釋 十二 講述 2023~2023年全國評價(jià)性抽驗(yàn)工作的歷史背景與現(xiàn)如有國家或地方政府資助、可以考慮。現(xiàn)今、一些國內(nèi)合資藥廠和進(jìn)口仿制藥廠紛紛采取此種方式。對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） ★ 介紹以色列和印度的作法；扎扎實(shí)實(shí)地做好仿制藥、做好 “普藥 ”?。▏鴥?nèi)有廠家在進(jìn)行中）企 S/以第一次出現(xiàn)溶出量均在 85%以上的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，且該兩點(diǎn)溶出量差值在 5%以內(nèi)時(shí)，取前一個(gè)時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)的溶出量減去 15%作為溶出限度，即得?。ü蕛H有 70%、 75%、 80%、 85%四個(gè)數(shù)值）日本延伸至 建立起體內(nèi)外相關(guān)性的那個(gè)介質(zhì)。強(qiáng)烈不建議采用小杯法。如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品如何擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)條件●如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品(10)現(xiàn)今市場上主流品牌色譜儀皆已具有數(shù)據(jù)批量處理功能和打印功能（多張圖譜結(jié)果打印在一張紙上），將這些功能掌握后一次性編輯好模板，便可大大提高工作效率 。(5)采用短色譜柱 采用每間隔固定時(shí)間（如 30秒）投樣?！?1000~1200條曲線測定 。400~500條曲線測定+相信，藥審中心老師肯定會(huì)歡迎此種更改，因?yàn)檫@充分說明該研發(fā)人員的 “藝高人膽大 ”?。ê呛?…… ）現(xiàn)今仿制藥研發(fā)思路 日本仿制藥技術(shù)申報(bào)資料概要（采用 “醫(yī)薬品 インタビューフォーム”在 Google上收索即可查詢到，內(nèi)容僅為日文） 。對工作難度、資金投入、時(shí)間消耗認(rèn)識不足 ，依然秉承老觀念。Research或 O）?；钚猿煞謶?yīng)為寬治療指數(shù)藥物；低滲透性?（重點(diǎn)講述）對于申請豁免 生物等效性 當(dāng)原料藥屬于 BCS分類系統(tǒng)第一類藥物時(shí)，原研制劑與仿制制劑皆能在多種溶出介質(zhì)中 15分鐘溶出量達(dá) 85%以上。國內(nèi)某知名企業(yè)在期刊雜志上的廣告：※ 針對這些產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)的差異，亦可通過相互間溶出曲線的測定和比較予以揭示和判斷，因?yàn)槊恳划a(chǎn)品皆采用 BE/BA試驗(yàn)來予以評價(jià)是不現(xiàn)實(shí)的！對于不同來源同一制劑產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)的評價(jià)溶出度技術(shù)應(yīng)用（六） ——45 75(RPMs) MediumVolume【 這樣就起到了事半功倍、一針見血的監(jiān)管功效 】“第三條規(guī)定 ”所帶來的震撼力！216。第二步： 四條溶出曲線與原研制劑（或公布出來）一致。法莫替丁片的四條溶出曲線“錯(cuò)落有致 ”與 “溶解度 ”相一致闡述仿制藥意義！奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線pH＝ ～ 研究國內(nèi)幾乎無人去做！國產(chǎn)腸溶衣缺陷所在。截止目前、日本已進(jìn)行了約 700個(gè)品種的標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線繪制工作?！叭毡?薬品品質(zhì)再評価工程 ” 觀測仿制制劑能否像原研制劑那樣 “收放自如 ”！?。　?若直接觀察，各時(shí)間點(diǎn)差異均