【正文】 研發(fā)的瓶頸在哪里？藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)在 ——181。(2)深入講述制劑生產(chǎn)過程 ——人 2023年伊始、在國內(nèi)知名藥學網(wǎng)站 簡 在本所化藥室工作2023年 2月 ★ 學以致用、結果喜人！★ ● 研 發(fā) 人 員 的思路與方向 極 為 重要。作 液體制劑的濫用！ 不遠將來、勢必會回歸正途 —— 固體制劑為主！對固體制劑的關注點與著眼點：★ ★ 有關物質與毒副作用的關系多條溶出曲線是 ★ 可用于各類變更的評價。藥廠 一個低品質藥品 （如仿制制劑）， 可能只會對患有該疾病的某一部分人群有效（如體內(nèi)環(huán)境正常者），而對另一部分病人療效甚微（如胃酸缺乏者、年老體弱者），即有效性低。的 環(huán)境（用 pH表面張力 200十二指腸(%)19841989199419951999優(yōu)質藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下 （即 pH值的寬范圍內(nèi)） 都有一定的崩解、溶出，即對任何人群均有較高的生物利用度。較好，在 pH100轉槳板法 (h)Conc.(min)%機械參數(shù)的選擇一定要具有區(qū)分力。如何提高 BE試驗成功率？→中試 pH?口服固體制劑溶出度： 樣品批號、對照藥品批號和生產(chǎn)廠；溶出條件，取樣點；說明自研產(chǎn)品與對照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結果，推薦采用 f2相似因子比較方式。(min)02460 5 10 15 20 25Time兩不同藥廠生產(chǎn)的 地西泮片體外溶出度試驗與體內(nèi)血藥濃度的相關性0204060800 10%pH值依賴型制劑★ 試 究針對性受試者否是 則肯定會在體外某個溶出度條件下呈現(xiàn)顯著性差異，關鍵就看體外溶出度研究的深度了。對仿制制劑樣品的要求 v理論上個測定 12個單位，現(xiàn)實情況測定 6個單位即可，甚至可以更少 （預試驗時） ！pH值分別為 、 、 ；【 緩 /控釋制劑 】 pH值中，建議增加 pKa177。?表面活性劑加入時，一定采用煮沸法配制，絕對不要采用超聲法（鹽的溶解方式亦如此）。在酸性介質中最長測定時間為 2小時，在其他各 pH值介質中普通制劑為 6小時，緩控釋制劑為 24小時。闡述故有錯誤理念 片劑：槳板法 /50轉起始。闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫 80的優(yōu)缺點無需采用 f1和 f2因子比較。原研制劑曲線類型參比制劑在 15~30分鐘內(nèi)溶出量達 85%以上時 ?式Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個取樣點的平均累積溶出率。(2) 普通速釋制劑選取 3~4個、緩控釋制劑選取3~5個時間點。（注意非測定時間點、而是計算時間點）對于原研制劑 對于本身變異性較大的品種， n應增至 12~18。體外溶出曲線比較的具體操作☆ 觀測仿制制劑能否像原研制劑那樣 “收放自如 ”?。?！全部譯文已于今年 1月份在藥審中心網(wǎng)站主頁登出“日本 薬品品質再評価工程 ”的流程v216。苯 （故 《 日本橙皮書 》 中極個別品種有兩套 “標準四條溶出曲線 ”）第三步：上市后的產(chǎn)品抽查采用多條溶出曲線評價。嚴格控制生產(chǎn)工藝，每批生產(chǎn)樣品均要保持均一。Sampling(deaerated)溶出度技術應用（二） ——(1)值得一提的是：在質量研究穩(wěn)定性考核中，對于考核各時間點樣品內(nèi)在品質是否有所變化亦可通過溶出曲線的測定和比較予以知曉和確證。以上這些變更在一定范圍內(nèi)的變化是否會影響到該藥物的生物特性，亦可通過比較變更前后產(chǎn)品體外溶出曲線的方法來予以科學評估與預測，從而佐證變更前后是否需要再進行 BA或 BE研究。用于流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內(nèi)樣品、市場監(jiān)督樣品 內(nèi)在品質的評價※ 溶出度技術應用（七） ——在既有大規(guī)格基礎上、增加小規(guī)格制劑：試驗 的作用“生物藥劑學（簡稱 BCS）分類系統(tǒng) ”?低滲透性(2)當制劑工藝與處方確定后，溶出曲線的測定用于確定規(guī)格。 根據(jù) “rulelogP5【 P所以、對于新型、前體藥物的此部分研究愈發(fā)受到重視與矚目；因此，設計出多種模擬人體的模型用于此項研究，現(xiàn)階段在全球制藥業(yè)基礎研究領域中正如火如荼、方興未艾般地展開著！如何測定藥物滲透性？如何測定藥物滲透性？216。(4)秉承國家藥審中心提出的 “仿產(chǎn)品不是仿標準 ”，現(xiàn)今研發(fā)仿制藥正確思路如下：第一步： 查詢既有質量標準：各國藥典、國家藥監(jiān)局標準、進口質量標準以及其他資料 [日本橙皮書、美國溶出曲線數(shù)據(jù)庫以及美國臨床用藥手冊（ PDR）、國內(nèi)已發(fā)表文獻 ]。如發(fā)現(xiàn)既有標準制訂得不合理、無法正確反映該藥品應具有的內(nèi)在優(yōu)良品質，此時決不能畫地為牢、以訛傳訛，應更改。 約半年 /個。用： ……現(xiàn)今仿制藥研發(fā)思路 濾頭 /針筒的取用 建議采用 “1個濾頭 /1個取樣針筒方式 ”進行多樣品抽取。市售有 2~5cm長、粒徑 5~10μm的短分析柱、(32)(6)對于小規(guī)格難溶性藥物，可考慮取出后無需過濾，直接置于液相小瓶、放置。片劑 溶出介質的選擇(1)最有區(qū)分力的介質（對于來源不同的同一制劑）。 質量標準中應采用何介質？◎ —— 增加前一時間點溶出度范圍的要求?。?！對于緩控釋制劑如何擬定取樣時間點與限度如何擬定？ S研 質量標準本身就是一個不斷完善、不斷改變的過程。企業(yè)可通過對比現(xiàn)行國內(nèi)質量標準中這些指標與國外同品種質量標準找到差距，且必須購買來原研產(chǎn)品，針對以上各關鍵性評價指標進行對比研究，發(fā)現(xiàn)自身產(chǎn)品內(nèi)在品質上存在的不足， 隨后有的放矢地進行 “二次開發(fā) ”， 重新研究制劑工藝/處方篩選等，力爭研制生產(chǎn)出與原研品相同內(nèi)在品質的自身仿制產(chǎn)品來。列舉如下：(1)“差別定價政策 ”，擬定了三大類、 11小類產(chǎn)品可提出申請！其中：(1)獲得國家級資質機構認定其藥品有效性、安全性、質量可控性明顯優(yōu)于其他企業(yè)同品種劑型藥品的；(2)獲得國家藥品審評等資質機構認定該藥品注冊標準指標明顯優(yōu)于同類其它品種的。如是高校、海歸等，因所處環(huán)境、可以考慮。五期間，國家發(fā)改委制訂了 《 關于藥品制劑質量保障體系升級專項實施方案 》 ，即將獲批。(2) 擷取精華、詮釋精神(3)對于 “國務院關于印發(fā)國家藥品安全十二五規(guī)劃的通知”(2023年 2月 )的體會與思考 —— “回來時 ”國家必定給予價格上的扶植。使廣大人民群眾能夠使用到品質優(yōu)良、價廉物美的 “有效藥 ”! 溶出度的深入研究和嚴格要求愿與大家一起：l回想起自己在日本地鐵里意識到祖國制藥行業(yè)之孱弱、懵懂時，淚流滿面情景 ……期待著與您的進一步交流！努力方向之二（再次強調）：提升質量標準、彰顯與眾不同！對于企業(yè)界的寄語（窮則獨善其身） 原文：建立政府主導，企業(yè)、檢驗機構、高校和科研機構共同參與的標準提高機制，引導和鼓勵企業(yè)通過技術進步提升質量標準。對 2023年修訂的 《 藥品注冊管理辦法 》 施行前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質量一致性評價，其中納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在 2023年前完成，未通過質量一致性評價的不予再注冊，注銷其藥品批準證明文件。詮釋 ★ 今發(fā)現(xiàn)的問題！?作為國內(nèi)企業(yè)、即便是上市公司也應慎重，深入調研后再做出決定?，F(xiàn)階段暫考慮國內(nèi)加工生產(chǎn)并能夠出口到歐盟、美國、日本或澳大利亞市場，且連續(xù)出口超過 2年。針對液體制劑安全性 —— 雜質控制，增加已知雜質、單個未知雜質、總雜質控制，且限度依照參比制劑擬定。時★ Q略 ……（你知道的！呵呵 ~）S國外已開始有兩點法控制。對于速釋制劑傾向于用水。最能反映工藝變化、偏差的那個介質（用于處方變更、生產(chǎn)場地的變更、工藝中關鍵參數(shù)的控制，即現(xiàn)在最耳熟能詳?shù)?QbD理念）(6) 轉藍法 /50轉，如體積過大或粉末過多堵塞網(wǎng)孔，可改為槳板法 /50轉、加沉降藍。首選 這樣，還可省略去溶出量累積計算的繁瑣以及過濾時濾膜吸附的擔憂，起到 “一舉多得、事半功倍 ”的效果！如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品(8)100μl~500μl皆可。如此，雖然有雜質與主成分未能分離的擔憂，但考慮到樣品已被稀釋 1000倍（溶出介質體積通常為 900~1000ml），在此條件下，存在的微量雜質響應值已微乎其微，即便有所表現(xiàn)，其影響對于結果而言亦是完全在誤差范圍之內(nèi)，可忽略不計。如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品(2)投樣方式（槳板法）~研發(fā)時間： 速釋制劑 (5) （研發(fā)移交 …… ）《 出現(xiàn)問題與關注熱點 》(1)分子量超過 500，尤其是 1000以上的多肽類藥物或具有大分子團結構式的抗生素類藥物。5”規(guī)則，若藥物分子（轉運載體底物除外）滿足下列任兩個條件，往往預示該藥物具有較差的透膜性，這對新藥設計和合成以及早期藥物結構式的篩選皆具有重要意義：① 當該法用于滲透性研究時，應證明方法的適用性：包括相對于已經(jīng)證明劑量的吸收比例至少達85%的參比物物質的相對滲透性測定，以及陰性對照藥品測定；并應通過下列 (2)~(3)補充試驗提供支持性數(shù)據(jù) .(2)采用動物模型進行體內(nèi)或原位腸灌注試驗；(3)采用滲透性已知的活性藥物成分以及經(jīng)過驗證的方法，在培養(yǎng)的上皮細胞單層（例如， Caco2）進行體外滲透性研究。應以盡可能地在多 pH值溶出介質中具有較高的溶出量或盡可能地在多 pH值溶出介質中具有緩釋釋放特性為出發(fā)點，來篩選制劑處方、工藝或輔料等影響生物特性的制劑因素，并尋找到能夠區(qū)分出這些因素優(yōu)劣的溶出度試驗條件。(4)高滲透性藥物：是指絕對生物利用度超過 90%的藥物。高滲透性?對于速釋制劑仿制藥的研發(fā)：鹽酸阿普林定、鹽酸異丙腎上腺素、炔雌醇、乙琥胺、 卡馬西平、 硫酸奎尼丁、硫酸胍乙啶、鹽酸克林霉素、氯硝西泮、鹽酸可樂定、洋地黃毒苷、環(huán)孢素、地高辛、磷酸丙吡胺、唑尼沙胺、他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚酯、丙戊酸（鈉）、苯妥英、苯巴比妥、鹽酸哌唑嗪、撲米酮、鹽酸普魯卡因胺、 甲氨蝶呤、 碳酸鋰、華法林（鈉）、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列齊特、茶堿、二羥丙茶堿、氨茶堿、膽茶堿、硫酸奧西那林、米諾地爾、雙丙戊酸鈉。對于 “治療窗狹窄 ”藥物的評價“治療窗窄 ”的藥物清單※ 在以上各方面、亦可通過測定和比較溶出曲線來