【正文】 格標(biāo)準(zhǔn)也過寬，未提供過濾系統(tǒng)的具體的驗證資料、無菌生產(chǎn)工藝的GMP證書，故目前的無菌操作工藝的可行性也不能保證。,第十四頁，共八十四頁。 有關(guān)物質(zhì) 輔酶Q10〔2Z〕異構(gòu)體是本品中可能存在的主要雜質(zhì)之一，質(zhì)量研究中未對該異構(gòu)體檢查進(jìn)行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況。同時，TLC法的靈敏度差，方法學(xué)研究顯示光及熱破壞均未見降解產(chǎn)物斑點(diǎn)，穩(wěn)定性試驗資料顯示樣品經(jīng)加速試驗6個月及長期放置9個月未見雜質(zhì)斑點(diǎn)。 反思 說起這個品種，應(yīng)該是很多年前的事了，但歷史是一面鏡子，事實(shí)上，歷史留給人們的教訓(xùn)是人們從來沒有從歷史教訓(xùn)中得到教訓(xùn)。 劑型 阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設(shè)計為口服溶液劑的合理性何在？ 穩(wěn)定性研究 未提供翔實(shí)的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。 說實(shí)在的，數(shù)年的青春熱血，只換來廢紙一摞，再回首，面帶愧色，心如刀割。,目 錄,前車之覆后車之鑒,沉痛的教訓(xùn),第二頁，共八十四頁。,第三頁，共八十四頁。 再者，以后改劑型品種需突出劑型特點(diǎn)和臨床應(yīng)用優(yōu)勢，立題時需引起關(guān)注。另外以后再開發(fā)需關(guān)注聚合物的檢查法，必要時訂入標(biāo)準(zhǔn)。造假的后果是搬起石頭砸自己的腳趾頭。,二、化藥退審案例 葛根素注射液〔8〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定性考察有關(guān)物質(zhì)檢查液相色譜圖不全，三批樣品僅提供一批樣品圖譜 葛根素注射液臨床應(yīng)用不良反響問題突出 反思 圖譜不全說明申請人對相關(guān)法規(guī)政策指導(dǎo)原那么的悟性不夠，退了也就退了 第二條理由有點(diǎn)多余，也太牽強(qiáng)，不良反響突出的品種為什么還在市場上熱賣，SFDA要做的難道僅僅是通報一下不良反響而已？,第十二頁，共八十四頁。 反思 拍腦袋立項的時代根本結(jié)束，立項不能靠一時沖動，當(dāng)反復(fù)論證其可行性。 反思 首先口崩片采用濕法未嘗不可，其次，破壞性試驗一定要對主藥有所破壞才算成功么？?化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原那么?中指出，如產(chǎn)品在一定條件下穩(wěn)定，那么無必要再提高條件的劇烈程度進(jìn)行重復(fù)試驗。,第十六頁，共八十四頁。 反思 進(jìn)行破壞性試驗時，必須關(guān)注降解前后雜質(zhì)峰與主成分峰之間的關(guān)系，出現(xiàn)異常或不合理情況，應(yīng)進(jìn)行深入分析。 反思 題或可立，但須有研究數(shù)據(jù)支持。生物等效性試驗選擇18名健康受試者，隨機(jī)分為兩組，研究采用2制劑2周期的22交叉自身對照試驗設(shè)計，血樣采集時間共24小時。 反思 千萬不要小覷仿制藥，否那么不僅陷入低水平重復(fù)的泥潭，而且不能自拔。,二、化藥退審案例 鹽酸利托君注射液〔22〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 含量測定 處方中使用亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑，每支5mg，未對亞硫酸氫鈉含量進(jìn)行研究和控制。 反思 再細(xì)讀一遍CDE有關(guān)無菌保證工藝的資料，深入領(lǐng)會其內(nèi)涵。 反思 關(guān)于吐溫80〔供注射用〕標(biāo)準(zhǔn)，個人認(rèn)為，應(yīng)由國家局藥典委組織起草，而不應(yīng)由企業(yè)來制定，因為不少注射劑中都有該輔料。另一項為哪一項針對其他雜質(zhì)，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸－水〔1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸鈉〕，對未知雜質(zhì)和雜質(zhì)2azahypoxanthine進(jìn)行檢查，2azahypoxanthine限度1.0%，其他未知雜質(zhì)限度0.5%，雜質(zhì)總量3.0%。,二、化藥退審案例 注射用甲磺酸加貝酯〔29〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 有關(guān)物質(zhì) 原料藥標(biāo)準(zhǔn)WS1(X237)－2004Z只規(guī)定對能看出雜質(zhì)“羥苯乙酯〞進(jìn)行檢查，采用含量測定項下的色譜條件，檢測波長為258nm。 即使當(dāng)初對能看出雜質(zhì)進(jìn)行了研究，穩(wěn)定性研究中考察了右旋體，但不會改變最終的結(jié)果，因為還有很多不批準(zhǔn)理由如立題依據(jù)，無菌驗證在等待。,二、化藥退審案例 XXXX注射液〔34〕,類別：補(bǔ)充申請〔增規(guī)〕 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 規(guī)格 根據(jù)已上市說明書的用法用量，本品規(guī)格低于單次最小用量，不利于臨床方便用藥。發(fā)補(bǔ)時采用自家儀器檢測，結(jié)果符合要求，按審評中心要求，重新生產(chǎn)三批樣品，檢驗仍符合要求。,二、化藥退審案例 注射用某藥〔41〕,類別：化3類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 〔1〕國外批準(zhǔn)的是注射液，沒有凍干上市 〔2〕資料顯示，凍干穩(wěn)定性沒有明顯比注射液優(yōu) 〔3〕原料藥穩(wěn)定，適合高溫下滅菌，注射液滅菌生產(chǎn)工藝條件比凍干可靠 〔4〕貴公司已經(jīng)批準(zhǔn)了注射液 反思 退審的理由很好很好笑 水針穩(wěn)定，不建議開發(fā)凍干粉 注射用氯化鉀能獲批，堪稱注冊史上奇跡,第四十五頁，共八十四頁。 反思 增規(guī)多是銷售人員的主意，增規(guī)欲增加賣點(diǎn)的同時也增加了審批風(fēng)險 即使是外行人選擇參比制劑時也會選擇原劑型藥物，不知內(nèi)行人怎么想的,第四十九頁，共八十四頁。線性范圍為50ng/ml4000ng/ml，最低定量濃度為50ng/ml。,二、化藥退審案例 鹽酸伐昔洛韋泡騰片〔49〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 臨床 試驗設(shè)計存在嚴(yán)重缺陷，未按泡騰片劑型特點(diǎn)服藥，導(dǎo)致試驗結(jié)果無法評價。,第五十五頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 XXX干混懸劑〔55〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 沒進(jìn)行溶出度研究。 反思 懷抱夢想的人總是一次又一次的重復(fù)著歷史的錯誤,異想天開,第六十二頁，共八十四頁。對于局部已受理的未提供研制立項批復(fù)文件復(fù)印件的含罌粟殼中藥注冊申請，因不符合?藥品注冊管理方法?規(guī)定，國家局予以退審,第六十六頁，共八十四頁。 反思 不知者不怪 對于列入國家秘密技術(shù)工程的中成藥品種，國家是否應(yīng)當(dāng)公示，以免下次再撞到了槍口上。,四、申報本卷須知——增規(guī),有以下情形之一的，極可能不批準(zhǔn) 低于規(guī)格臨床單次用量或高于最大劑量或濃度 主藥含量大于單次肌肉注射的給藥劑量且小于單次靜脈滴注的給藥劑量 規(guī)格不在用藥范圍內(nèi)或為非常規(guī)裝量、體積，大容量注射劑采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，小容量注射劑采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他規(guī)格 申報規(guī)格依據(jù)體重可派生出無數(shù)規(guī)格 現(xiàn)有規(guī)格已滿足臨床需求 申報規(guī)格不是最低規(guī)格的整數(shù)倍 與已上市規(guī)格含量接近而無實(shí)際臨床意義 8．規(guī)格的設(shè)計不符合有關(guān)通知要求 其他情形,第七十五頁，共八十四頁。,四、申報本卷須知——生物等效〔四〕,有以下情形之一的，極可能不批準(zhǔn) 試驗結(jié)果無法評價 a.提供的試驗數(shù)據(jù)不完整 未完整提供每個受試者、每個時間點(diǎn)的血藥濃度值〔受試制劑和參比制劑〕 未完整提供每一時間點(diǎn)的平均血藥濃度、標(biāo)準(zhǔn)差 未完整提供每個受試者的血藥濃度時間曲線、平均血藥濃度時間曲線和各時間點(diǎn)的血藥濃度標(biāo)準(zhǔn)差 未提供必要的藥代動力學(xué)參數(shù)：Cmax 、Tmax、AUC0→t、AUC0→∞ 數(shù)據(jù)處理方法存在問題 b. 試驗結(jié)果的評價 僅有試驗結(jié)論，未對試驗制劑可否在臨床上替代參比制劑作出評價，不符合指導(dǎo)原那么的相關(guān)要求。誰人不知誰人不曉。,。除非水針不穩(wěn)定或存在諸多問題，否那么不再開發(fā)水針改凍干的品種。,四、申報本卷須知——生物等效〔五〕,有以下情形之一的，雖可能批準(zhǔn)，但應(yīng)引起注意： 標(biāo)準(zhǔn)性問題 a.試驗起止日期的合理解釋 b.分析圖譜應(yīng)包括的信息 c.試驗數(shù)據(jù)的表達(dá) d.統(tǒng)計分析結(jié)果的表達(dá),第八十頁，共八十四頁。 c. 沒有足夠的清洗期〔一般應(yīng)大于7個消除半衰期〕 d.受試制劑的處方工藝、生產(chǎn)規(guī)模不能代表大生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量 e.參比制劑的選擇不符合要求 f.給藥劑量的選擇缺乏依據(jù) g.生物樣本采集時間點(diǎn)不合理 h.無視內(nèi)源性物質(zhì)的考察 i. 其他情形,第七十六頁，共八十四頁。,三、中藥退審案例 泡騰顆粒〔11〕,類別：中8類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 注冊分類 泡騰顆粒不是獨(dú)立的劑型，不屬于改劑型 反思 僅僅是理解有誤、分類出錯，便退審，說什么好呢 在這方面如再有疑問，請咨詢省局國家局，可得到的答案往往是模糊其辭,官方觀點(diǎn)應(yīng)具有前瞻性,第七十一頁，共八十四頁。,三、中藥退審案例 愈傷靈膠囊〔8〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 落新婦提取物提取物工藝不明確 反思 仿制處方中含有提取物的藥物時，如果提取物工藝不明確，也是一個大問題。,三、中藥退審案例 產(chǎn)復(fù)欣片〔4〕,類別：中8類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 立題 孕婦適宜服用顆粒劑 不適宜服用大量片劑〔6片〕。,第五十九頁，共八十四頁。 反思 研究中允許犯錯誤，但決不允許犯低級拙劣的錯誤 是可忍孰不可忍,第五十六頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 復(fù)方別嘌醇分散片〔50〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 臨床 生物等效性研究測定物為苯溴馬隆、別嘌醇的代謝產(chǎn)物氧別嘌呤醇。 本品分析方法的定量下限為0.05μg/ml，而本品試驗藥物和參比制劑的Cmax分別為0.611177。2.19和7.97177。,二、化藥退審案例 某結(jié)腸定位片〔43〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 臨床試驗 臨床試驗〔生物等效〕方案設(shè)計不合理，結(jié)腸定位片，只做了血藥濃度檢測。 反思 上報時太疏忽大意，不怨他人