藥研發(fā)非臨床毒理學(xué)評價(jià)(完整版)
【正文】 Ⅱ .運(yùn)動功能：運(yùn)動頻率和特點(diǎn)的改變 CNS，感官，神經(jīng)肌肉等 Ⅲ .驚厥 (抽搐 )：隨意肌明顯的無意識收縮或驚厥性收縮 CNS,呼吸衰竭 ,神經(jīng)肌肉 ,自主神經(jīng) Ⅳ .反射 感官，神經(jīng)肌肉 Ⅴ .眼檢指征 自主神經(jīng)；出血，感染 Ⅵ .心血管指征 自主神經(jīng) ,CNS,心輸出量降低等 Ⅶ .唾液分泌 自主神經(jīng) Ⅷ .豎毛 自主神經(jīng) Ⅸ .痛覺喪失 感官， CNS Ⅹ .肌張力 自主神經(jīng)等 Ⅺ .胃腸指征 自主神經(jīng)，胃腸動力等 Ⅻ .皮膚 刺激性，炎癥，過敏等 急性毒性試驗(yàn) ? 結(jié)果處理： 實(shí)驗(yàn)資料用 Bliss法計(jì)算 LD50。 新藥臨床前毒理學(xué) 涉及 全身毒性和局部毒性研究。 ? 質(zhì)反應(yīng) ：毒性效應(yīng)以全或無、陰性或陽性等表示，稱為質(zhì)反應(yīng)。 ? 致癌性（ carcinogenesis） 屬于 長期用藥產(chǎn)生的毒性，包括遺傳毒性致癌物、非遺傳毒性致癌物。 藥物毒理學(xué)的基本目的： ? 認(rèn)識并掌握藥物的毒性作用，為臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)； ? 以在用藥過程中避免或減輕這些有毒作用的發(fā)生。 ? 早期毒理學(xué) ：研究不同毒物的使用，著重毒物對機(jī)體的急性危害或致死 作用 ? 現(xiàn)代毒理學(xué) ：研究在特定情況下，生命有機(jī)體接觸化學(xué)、生物或物理物質(zhì)產(chǎn)生有害作用（毒性）的科學(xué) 。 毒性作用類別 ? 特異質(zhì)反應(yīng) （ idiosyncrasy） 用藥 者有先天性遺傳異常，對某些藥物反應(yīng)特別敏感，出現(xiàn)的反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同。 相關(guān)測定數(shù)據(jù) ? 量效關(guān)系 ：藥物的毒性效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，稱為量效關(guān)系。 ? 安全范圍 （ margin of safety）： ED99~LD1（或 ED95~LD5）之間的距離。 藥物毒性臨床前評價(jià)程序 ? 急性毒性試驗(yàn) (acute) ? 長期毒性試驗(yàn) (chronic) ? 特殊毒性試驗(yàn) (遺傳、生殖、致癌 ) ? 其它毒性試驗(yàn) (過敏、刺激 etc.) 急性毒性試驗(yàn) ? 闡明藥物毒性作用及強(qiáng)度、計(jì)算相對毒性 參數(shù) ? 相對毒性參數(shù) ： ? 治療指數(shù) TI =LD50/ED50越小越有效 ? 安全系數(shù) SF=LD5/ED95 ? 可靠或確實(shí)安全系數(shù) CSF =LD1/ED99 ? 安全范圍 SM=(LD1/ED991) X 100% ? 越大越安全 – LD5基本無害量 ED95基本有效量 – LD1肯定無害量 ED99肯定有效量 急性毒性試驗(yàn) ? 了解毒性 靶器官 ? 為長毒、特殊毒性試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)：很多實(shí)驗(yàn)參考 LD50,主要藥效學(xué)劑量限度、一般藥理學(xué)和藥動學(xué)劑量設(shè)計(jì)也要參考急性毒性的 LD50 。R)、毒性靶器官 (O)、安全范圍 (S)、臨床需重點(diǎn)檢測指標(biāo) (?)及臨床監(jiān)護(hù)或解救措施 (A) 特殊毒性試驗(yàn) ? 研究是否會引起畸胎、腫瘤，對遺傳物質(zhì)是否有損傷等；特殊毒性試驗(yàn)存在著種屬差異性 ? 致突變試驗(yàn) (遺傳毒性試驗(yàn) ) ? 生殖毒性試驗(yàn) ? 致癌試驗(yàn) 特殊毒性試驗(yàn) ? 致突變試驗(yàn) ? 微生物回復(fù)試驗(yàn) (Ames試驗(yàn)） – 哺乳動物 培養(yǎng)細(xì)胞基因突變試驗(yàn) – 果蠅 伴性隱性致死試驗(yàn) ? 染色體畸變試驗(yàn) – 嚙齒動物 顯性致死試驗(yàn) – 精原細(xì)胞 染色體畸變試驗(yàn) ? 動物微核試驗(yàn) – 程序 外 DNA合成 (UDS)試驗(yàn) – SOS顯色試驗(yàn) 特殊毒性試驗(yàn)
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