藥質(zhì)量控制研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂之漫談(完整版)
【正文】 1藥理毒理研究資料綜述。原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方 及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。1已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的生物制品。改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。 Ph IPD Ph IISupport Toxicology and other activitiesCofA for Tox. Lot potential impuritiesSupport preformulation Support IND amp。D? Roles and responsibilities of stakeholders in Ramp。改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑。變態(tài)反應(yīng)原制品。1國內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)。1輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻(xiàn)資料。2臨床研究計劃及研究方案。 Quality (CMC)216。 Q5 Biotechnology (4)216。 穩(wěn)定性研究性狀及理化性質(zhì)216。 毛細(xì)管法 按照中國藥典 (2022年版二部 ) 的方法測量其熔點(diǎn)。2 島 津 UV250 219 島 津 UV260 218 島 津 UV160A 219 島 津 UV160A 218 惠普 HP8453 218 E x= SD= RSD=%紫外吸收度比 值測 定儀 器型號比 值325nm/218nm 325nm/234nm 島 津 UV250 島 津 UV260 島 津 UV160A 島 津 UV150 惠普 HP8453 平均 值 RSD(%) 鑒 別216。 酸度216。Inanic ImpuritiesNormally detected and quantified using pharmacopoeial or other appropriate procedures216。 Reporting and control of Impurities in Drug Product216。 胍丁胺的紫外吸收在 200nm以下，無法采用常規(guī)的高效液相色譜 紫外檢測的方法對該藥進(jìn)行有效地質(zhì)量控制216。離子對試劑濃度較低時，色譜峰前伸；濃度過高，色譜峰拖尾。 甲醇比例和三乙胺濃度 通過改變有機(jī)相甲醇的比例調(diào)節(jié)tR， 同時通過改變?nèi)野返谋壤粩喔纳品逍?。薄層色譜法薄層色譜分離圖MERCK 硅膠板 青島海洋硅膠板兩種薄層板靈敏度比較靈敏度 Merck硅膠板 青 島 海洋硅膠板 HPLC檢 出限(?g)檢 出限量（ % ）檢 出限(?g)檢 出限量（ % ）檢 出限(?g)檢 出限量（ % ）胍丁胺 — — —丁二胺 % % %甲基異硫 脲 % % ?%丁二胍 % % % 四批樣品的純度檢查圖薄層板的左側(cè)為 % 的限量圖樣品純度檢查影響因素樣品檢查圖有關(guān)物質(zhì)o 發(fā)現(xiàn)本品溶液在光線照射下，會呈現(xiàn)三個色譜峰，為研究確證其是否為光互變異構(gòu)體，試驗采用 HPLC、 LCMS、 UV等技術(shù)手段進(jìn)行研究。 氧化條件下的破壞試驗 結(jié)論：硫酸胍丁胺在氧化條件不穩(wěn)定，有新物質(zhì)生成。 各種方法結(jié)合使用，使質(zhì)控數(shù)據(jù)更為準(zhǔn)確可靠216。 充分理解，充分掌握216。 DSC曲線、 HPLC、 TLC均從不同角度提示藥品的純度；216。 HPLC–MS–(MS)技術(shù)對主要雜質(zhì)、光互變異構(gòu)體、中藥復(fù)方的有效成分等進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證； 手性 HPLC、HPCE技術(shù)檢查藥物的光學(xué)純度，對藥品中低效或無效的異構(gòu)體進(jìn)行質(zhì)量控制。 破壞試驗216。 展開劑的選擇 對展開劑的種類和配比進(jìn)行優(yōu)化選擇，通過實驗確定最終的展開劑條件為：甲醇 :正己烷 :冰醋酸 :氨水 =10 : : : 。色譜條件的選擇216。2. 胍丁胺及其共存物中僅胍丁胺、丁二胺可以與 OPA衍生試劑發(fā)生衍生化反應(yīng)，丁二胍和甲基異硫脲均未能檢出，這是由于其結(jié)構(gòu)中沒有可以發(fā)生衍生化反應(yīng)的基團(tuán)。 Identification Threshold Maximum Daily Dose Threshold 1 mg 1% or 5ug TDI 110 mg % or 20 ug TDI 10mg 2g % or 2 mg TDI 2g %216。 Impurities in Drug Product216。 熱原等等216。 HPLC方法216。 216。 熔點(diǎn)216。 Q7 Good manufacturing Practice (1)新藥研究的主要技術(shù)要求和指導(dǎo)原則ICH 人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會
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