藥質(zhì)量控制研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂之漫談-免費(fèi)閱讀
【正文】 Famous Industry Quotes216。建議216。 長期試驗(yàn)破壞試驗(yàn)216。 薄層板的選擇 實(shí)驗(yàn)選擇國產(chǎn)青島海洋高效硅膠板、 Merck DC硅膠 G60板 （ 5721） 、 Merck HPTLC硅膠 G60板（ 5641），從分離度、靈敏度等方面進(jìn)行 對比考察 ，研究表明 Merck DC硅膠 G60板的檢出靈敏度高于國產(chǎn)硅膠板一倍以上，本底干擾少 。 pH 根據(jù)離子對生成的原理，流動相必須在酸性條件下才能與胍丁胺及其共存物生成離子對。離子對高效液 相色譜法 –示差折光檢測 硫酸胍丁胺及其共存物（丁二胍、丁二胺、甲基異硫脲）在酸性條件下均顯示正電荷，若在流動相中添加離子對試劑樟腦磺酸鈉，與上述化合物通過靜電作用生成離子對，采用通用型檢測器 —— 示差折光檢測器進(jìn)行檢測，可以對胍丁胺及其共存物均產(chǎn)生響應(yīng)，從而克服衍生化方法存在的缺陷。o 采用 HPLC和 TLC進(jìn)行本品原料藥中有關(guān)物質(zhì)的檢查。 Excipient Related Impurities216。分離圖及最低檢出限量圖 最低檢出限量圖（甲醇 ‰ ，乙醇 ‰ ）分離圖方法分析特性甲醇 乙醇線 性范 圍 ~491 μg/ml ~505μg/ml線 性方程 Y= + r= Y=+ r=精密度(RSD)(n=5),% ,%,% 101μg/ml, %344μg/ml,% 354μg/ml,%準(zhǔn)確度 (回收率 %) ,% ,114%,112% 101μg/ml,117 %344μg/ml,107% 354μg/ml,104%定量限最小 檢 出限量 μg/ml ‰ ?‰限量圖和樣品檢查圖 限量圖甲醇 %, 乙醇 % 樣品檢查圖有關(guān)物質(zhì)檢查HPLC方法GC方法TLC方法LCMS/MS、 GCMS、 NMRICH Guidance on Impurities in Drug Substance216。即本品中的酚羥基與三氯化鐵形成綠色絡(luò)合物。DSC測定熔點(diǎn)油水分配系數(shù) 采用正辛醇 水體系，研究了不同濃度硫酸胍丁胺在兩相中的分配情況，研究表明硫酸胍丁胺幾乎全部存在于水相中，這是由于硫酸胍丁胺 具有極強(qiáng)的親水性 ；由于其游離堿不能穩(wěn)定存在，故無法求取其游離堿的油水分配系數(shù)。 旋光度溶解度 硫酸胍丁胺在水 中極易溶解，在 冰醋酸、 甲醇、乙醇、 丙酮、二甲亞砜、 N,N二甲基甲酰胺、氯仿中幾乎不溶，在 、 易溶解 。 鑒別216。 Q2: Analytical method(2)216。 制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的意義 達(dá)到安全、有效、可控的目的 216。2依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。1一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。證明性文件。與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國內(nèi)外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點(diǎn)突變、缺失，因表達(dá)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等）。生物制品未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品。未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑。改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。新藥質(zhì)量控制研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂之漫談中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所General R amp。已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（ 1）已在國外上市銷售的原料藥及其制劑；（ 2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑；（ 3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。單克隆抗體。與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達(dá)體系、宿主細(xì)胞等）。立題目的與依據(jù)。1藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品。1急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。2動物藥代動力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 對藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)的要求 藥物分析、分析化學(xué)的各種方法 但應(yīng)成熟、可靠、可操作性強(qiáng) ICH Quality Guidelines216。 Q3: Impurities (3)216。 檢查216。 這是由于胍丁胺以硫酸鹽的形式存在，且分子含有易于質(zhì)子化的氨基和胍基，具有極強(qiáng)的親水性，這一性質(zhì)與硫酸胍丁胺油水分配系數(shù)的研究結(jié)論是一致的。紫外吸收光譜 紫外最大吸收波 長 和吸收系數(shù)儀 器型號測 定室溫(℃ ) λ(max)nmE原液 稀 釋 一倍水溶 劑 25177。HPLC方法（購自 Sigma） 精制品紅外光譜法（紫外光譜法類似）檢 查216。 Reporting and control of Impurities in Drug Substance (ICH) Q3A (R)216。 Residual Solvents216。 胍丁胺是我所合成的 ?類新藥，具有增強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用、抑制阿片類藥物所致耐受和身體依賴等藥效。色譜條件的選擇 對離子對試劑濃度、溫度、 pH、 甲醇比例、三乙胺濃度、等因素進(jìn)行逐步優(yōu)化，研究表明：216。在較高的 pH條件下， tR較小，色譜峰擁擠，分離效果差，考慮到色譜柱自身的酸度適用范圍，我們選擇 pH為 。薄層色譜法216。 酸、中、堿條件下破壞試驗(yàn) 結(jié)論：硫酸胍丁胺在堿性條件不穩(wěn)定，有新物質(zhì)生成。 根據(jù)藥品的化學(xué)結(jié)構(gòu)、合成純化工藝、儲存條件、穩(wěn)定性、劑型等具體情況，研究建立最適宜的雜質(zhì)檢查和含量測定方法，有針對性地?cái)M定檢測項(xiàng)目。 Work smarter, not harder!216。 在堿性條件下硫酸胍丁胺的紫外吸收峰明顯紅移提示其發(fā)生了化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化，這一點(diǎn)在破壞試驗(yàn)及質(zhì)譜結(jié)構(gòu)鑒定實(shí)驗(yàn)得到進(jìn)一步印證。長期試驗(yàn)、加速試驗(yàn) 考察了硫酸胍丁胺長期（ 25?C、 RH60% ） 放置 9個(gè)月，加速條件（ 40?C、 RH75% ） 放置 6個(gè)月的穩(wěn)定性，試驗(yàn)結(jié)果表明硫酸胍丁胺在上述期限內(nèi)穩(wěn)定，未檢出降解產(chǎn)物及其它雜質(zhì)。 加速試驗(yàn)216。216。216。4. 衍生化的步驟較為煩
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