藥質(zhì)量控制研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂之漫談-預(yù)覽頁(yè)
【正文】 資料。1一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。2復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。2依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。臨床研究者手冊(cè)。 制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的意義 達(dá)到安全、有效、可控的目的 216。 Safety216。 Q2: Analytical method(2)216。 Q6 Specifications (2)216。 鑒別216。 溶解度216。 旋光度溶解度 硫酸胍丁胺在水 中極易溶解，在 冰醋酸、 甲醇、乙醇、 丙酮、二甲亞砜、 N,N二甲基甲酰胺、氯仿中幾乎不溶，在 、 易溶解 。實(shí)驗(yàn)中隨溫度升高，硫酸胍丁胺的顏色開(kāi)始呈棕黃，然后逐漸變棕褐色，固相消失不明顯，無(wú)法獲得本品的準(zhǔn)確熔點(diǎn)。DSC測(cè)定熔點(diǎn)油水分配系數(shù) 采用正辛醇 水體系，研究了不同濃度硫酸胍丁胺在兩相中的分配情況，研究表明硫酸胍丁胺幾乎全部存在于水相中，這是由于硫酸胍丁胺 具有極強(qiáng)的親水性 ；由于其游離堿不能穩(wěn)定存在，故無(wú)法求取其游離堿的油水分配系數(shù)。 化學(xué)鑒別法216。即本品中的酚羥基與三氯化鐵形成綠色絡(luò)合物。 溶液顏色與澄清度216。分離圖及最低檢出限量圖 最低檢出限量圖（甲醇 ‰ ，乙醇 ‰ ）分離圖方法分析特性甲醇 乙醇線 性范 圍 ~491 μg/ml ~505μg/ml線 性方程 Y= + r= Y=+ r=精密度(RSD)(n=5),% ,%,% 101μg/ml, %344μg/ml,% 354μg/ml,%準(zhǔn)確度 (回收率 %) ,% ,114%,112% 101μg/ml,117 %344μg/ml,107% 354μg/ml,104%定量限最小 檢 出限量 μg/ml ‰ ?‰限量圖和樣品檢查圖 限量圖甲醇 %, 乙醇 % 樣品檢查圖有關(guān)物質(zhì)檢查HPLC方法GC方法TLC方法LCMS/MS、 GCMS、 NMRICH Guidance on Impurities in Drug Substance216。Solvents Refer to ICH Q3C ICH Guidance on Impurities in Drug Product ICH Q3B(R)216。 Excipient Related Impurities216。 Reporting Threshold: Maximum Daily Dose Threshold ≤ 1g % 1g %216。o 采用 HPLC和 TLC進(jìn)行本品原料藥中有關(guān)物質(zhì)的檢查。 胍丁胺及其共存雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，研究建立 兩種 不同的雜質(zhì)分離及檢查方法具有相當(dāng)?shù)碾y度胍丁胺及其共存雜質(zhì)胍丁胺丁二胍丁二胺甲基異硫脲OPA柱前衍生化高效液相色譜法 紫外檢測(cè) 衍生化的反應(yīng)原理OPA柱前衍生色譜分離圖1. 丁二胺衍生物； 2. 硫酸胍丁胺衍生物 衍生物的穩(wěn)定性考察OPA衍生化方法的不足之處1. 通過(guò)研究表明衍生物的穩(wěn)定性不好，這一特點(diǎn)要求操作必須盡量平行以獲得好的重現(xiàn)性。離子對(duì)高效液 相色譜法 –示差折光檢測(cè) 硫酸胍丁胺及其共存物（丁二胍、丁二胺、甲基異硫脲）在酸性條件下均顯示正電荷，若在流動(dòng)相中添加離子對(duì)試劑樟腦磺酸鈉，與上述化合物通過(guò)靜電作用生成離子對(duì)，采用通用型檢測(cè)器 —— 示差折光檢測(cè)器進(jìn)行檢測(cè)，可以對(duì)胍丁胺及其共存物均產(chǎn)生響應(yīng)，從而克服衍生化方法存在的缺陷。另外，離子對(duì)試劑的適宜濃度與硫酸胍丁胺的上樣量有關(guān)，為保持色譜峰的對(duì)稱性，增大硫酸胍丁胺的上樣量，應(yīng)適當(dāng)提高離子對(duì)試劑的濃度。 pH 根據(jù)離子對(duì)生成的原理，流動(dòng)相必須在酸性條件下才能與胍丁胺及其共存物生成離子對(duì)。色譜條件的選擇胍丁胺及其共存物的色譜分離圖1 甲基異硫脲； 2 丁二胺； 3 胍丁胺； 4 丁二胍色譜分離機(jī)理tR= tR= tR = tR = 方法學(xué)考察線 性方程 Y=+2374X, r=精密度RSD（ n=5）, %, %, %準(zhǔn)確度回收率（ n=5 ）, %, %, %檢 出限 ?g重現(xiàn)性高效液相色譜 Thermo Separation Product Spectrasystem P2022示差折光檢測(cè)器： Waters 410 Differential Refractomer其它條件同 限量圖及樣品檢查圖丁二胺 %, 丁二胍 % 樣品檢查圖薄層色譜法216。 薄層板的選擇 實(shí)驗(yàn)選擇國(guó)產(chǎn)青島海洋高效硅膠板、 Merck DC硅膠 G60板 （ 5721） 、 Merck HPTLC硅膠 G60板（ 5641），從分離度、靈敏度等方面進(jìn)行 對(duì)比考察 ，研究表明 Merck DC硅膠 G60板的檢出靈敏度高于國(guó)產(chǎn)硅膠板一倍以上，本底干擾少 。o 手性異構(gòu)體 （手性柱分離、高效毛細(xì)管電泳）光互變異構(gòu)體光照條件下，本品溶液的 HPLC圖（不同時(shí)間連續(xù)進(jìn)樣）固體光照或加熱 10天光互變異構(gòu)體自然光 避光精制品的研制o 精制品（或標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品）o 如何說(shuō)明精制品的純度、含量 HPLC、 TLC、 DSC、 TA 含量測(cè)定（容量分析、重量分析等）化學(xué)藥一般樣品純度要求大于 % 精制品純度大于 %穩(wěn)定性研究216。 長(zhǎng)期試驗(yàn)破壞試驗(yàn)216。現(xiàn)代分析技術(shù)在質(zhì)控研究中的應(yīng)用 GCMS、 HPLCMS、 HPCEMS、 HPLCNMR在藥品質(zhì)量控制、未知物的鑒定和結(jié)構(gòu)確證等方面作用很大。建議216。 若干實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)彼此相關(guān)，共同支持一個(gè)結(jié)論 216。 Famous Industry Quotes216。 合理安排，事半功倍Thank you
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