[醫(yī)藥衛(wèi)生]新藥臨床前毒理安全性評(píng)價(jià)規(guī)范化管理講座-文庫吧在線文庫
【正文】 （和）大鼠及狗的急性毒 性試驗(yàn)； （ 2）全身性用藥小鼠或（和）狗及猴的長(zhǎng)期毒性 試驗(yàn)； （ 3）皮膚用藥的急性毒性試驗(yàn)； （ 4）皮膚用藥的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)； （ 5）皮膚用藥的刺激性試驗(yàn)； （ 6）皮膚用藥的過敏試驗(yàn)； （ 7）眼用藥的刺激性試驗(yàn)； （ 8）滴鼻劑和吸入劑的急性毒性試驗(yàn)； （ 9）滴鼻劑和吸入劑的刺激性試驗(yàn)； （ 10）直腸、陰道用藥的急性毒性試驗(yàn)； （ 11）直腸、陰道用藥的刺激性試驗(yàn)； （ 12）直腸、陰道用藥的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)； （ 13）遺傳毒性試驗(yàn)； （ 14）生殖毒性試驗(yàn)； （ 15）致癌試驗(yàn)； （ 16）藥物依賴性試驗(yàn)； （ 17）抗生育藥的毒性試驗(yàn)； （ 18）細(xì)胞毒性類抗腫瘤藥毒理試驗(yàn)； （ 19）光毒試驗(yàn)； （ 20）制劑的安全性試驗(yàn)（異常毒性試驗(yàn)、過敏試 驗(yàn)、熱原試驗(yàn)、衛(wèi)生學(xué)檢查、溶血試驗(yàn)和降 壓物質(zhì)檢查等）。 （ 4） 1959年到 1962年的沙利度胺（反應(yīng)停）慘案， 則是因當(dāng)時(shí)主客觀條件所限，未能進(jìn)行完善的 多種動(dòng)物的致畸試驗(yàn)，引起萬名嬰兒畸形。 意義： 歷史教訓(xùn)不可忘記 （ 1） 1935年至 1937年，美國(guó)用二硝基酚減肥引 起白內(nèi)障、骨髓抑制死亡 177人。早在 1939年就已知化學(xué)合成的孕激素 分子結(jié)構(gòu)似男性激素，可使后代雌性動(dòng)物雄性 化。 1－ 2個(gè)藥物進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)。 （ 3）原始資料的規(guī)范化里程中的幾個(gè)例子 ，如何管理 （ 1） 推進(jìn) GLP ①國(guó) 外： ②國(guó) 內(nèi)： （ 2）省級(jí)對(duì)原始資料審核、場(chǎng)地考察 （ 3）各種扶正的措施 評(píng)審時(shí)考核、隨時(shí)抽查 隨身帶 外地 24小時(shí)，北京 12小時(shí)。非嚙齒類常用狗，年齡為 4－ 6月，每劑量組為雌雄各 2只。 30天者，為 3月。 （二）局部用藥毒性試驗(yàn) 局部用藥（如呼吸道吸入藥以及粘膜、皮膚用藥等），大都可以被吸收。大鼠或豚鼠，每一個(gè)濃度組至少 10只動(dòng)物（雌雄各半），至少設(shè) 3個(gè)濃度組。 （三）特殊毒理研究 根據(jù)受試物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及對(duì)遺傳物質(zhì)作用終點(diǎn)（基因突變和染色畸變）的不同。 （ 2）哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn) 細(xì)胞：哺乳動(dòng)物原代或傳代培養(yǎng)細(xì)胞。 1）嚙齒類動(dòng)物微核試驗(yàn) 動(dòng)物：一般用小鼠，每組 10只性成熟動(dòng)物（雌雄各半）或 6至少只性成熟雄性動(dòng)物。每組至少 15只雄鼠。顯性致死率以 DL表示 ： 試驗(yàn)組妊娠鼠的平均生存胎仔 DL（ %）＝（ 1－ ） 100 陰性對(duì)照組妊娠鼠的平均生存胎仔 結(jié)果判定：死亡胎仔數(shù)的增加，胚胎著床總數(shù)的減少，或未著床胚胎數(shù)的增加，生存胎仔減少，這些結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并有劑量反應(yīng)關(guān)系時(shí)記為陽性顯性致死效應(yīng)。 交配方法：給藥的雄性動(dòng)物以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔集資與未給藥的雌性動(dòng)物交配，交配時(shí)間取決于給藥方式，一般一次或連續(xù)給藥 5天的動(dòng)物，以最后約藥后 6周內(nèi)為交配時(shí)間；連續(xù)給藥 6周的動(dòng)物以最后給藥后 1周內(nèi)為交配時(shí)間。 標(biāo)本制作：給藥后 18－ 30小時(shí)或 12－ 72小時(shí)處死動(dòng)物，取骨髓，離心，涂片， Giemsa染色或吖啶橙染色。 對(duì)照組：用深媒作陰性對(duì)照，已知突變?cè)麝栃詫?duì)照。受試物至少應(yīng)有 5種不同的劑量，否則應(yīng)說明選定劑量的理由。家兔為道選，至少用 3只家兔?？蛇x用家兔、豚鼠或大鼠。有些藥
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