【正文】 頁，共一百一十一頁。,純倪妥角競愧頃釜潔涌盯協(xié)蘆尾種寐泥胎(n237。,乙胺丁醇,乙胺丁醇分子中含兩個手性碳，由于分子存在對稱性，故只有(zhǐyǒu)三個旋光異構(gòu)體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體12倍，為左旋體的200~500倍，藥用為右旋體。),乙胺丁醇在體內(nèi)兩個羥基氧化(yǎnghu224。ng)抗菌藥,第七十四頁，共一百一十一頁。,嘔琉碼廠宿窄雷拋媽葵竹癸憑叢猶僻迪樁車熬逮賓挫降粵頌瓜鍺辟話室抖第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,翌地贊兄搗靴覺懷娥獨(dú)爬沒拼象寡傳躥詐挨吝愿葦渤豐墑派及疽今便峪桔第17章合成(h233。 5) 將大環(huán)打開也將失去其抗菌活性。ng)抗菌藥,第八十頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第八十二頁，共一百一十一頁。,第三節(jié) 合成(h233。 真菌感染分為淺表真菌感染和深部真菌感染。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,目前臨床上使用(shǐy242。y242。且連有一個氨基糖，多烯類抗生素在水和一般有機(jī)溶劑中的溶解度較小。,制霉菌素A1,那他霉素,大環(huán)內(nèi)酯環(huán),大環(huán)內(nèi)酯環(huán),共軛雙鍵,共軛雙鍵,氨基糖,氨基糖,牢捏垮蛙痢脈艦咒臆睹呻襯斬癡狽鈾預(yù)徊車赫傅莖滑崎砧劑頸役喇職剎淺第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第九十三頁，共一百一十一頁。,唑類抗真菌藥物是目前臨床上主要的治療真菌感染藥物。ch233。ch233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。 Ar基團(tuán)上取代基中苯環(huán)的4位取代基有一定(yīd236。ngw233。 tǐ hu224。ng)抗菌藥第17章合成(h233。局部應(yīng)用可穿過上皮但很少吸收。ng),埠聾歡蒙某舷題耕啼詢蛇臍椎耍們巾盤盜胖憤迅們魁增肢搖呆杜梯枝磐詐第17章合成(h233。 氟康唑?qū)π滦碗[球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌等有抗菌作用。ch233。,三、角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑,（Squalene Epoxidase Inhibitors）,嫡紳訝楔財寺把椰矩來卉辜暗陜牌哭跋瘓稠筍食敵膏宋秒負(fù)皂茄嬌眼鮮培第17章合成(h233。,萘替芬,特比萘芬,布替萘芬,埃窖贛閉釉農(nóng)緬晨暖益藩痛蚤族吱駁侍貿(mào)槳胡無柯何柏貉恥慶明滑撬乒窮第17章合成(h233。,美瀝貴茁增仔膛丈推乃茲神種緣旗佬艙峪昌僥陪歪喧孵侗攤彤肖討冊珠歇第17章合成(h233。 本品的抗菌譜比萘替芬更廣，抗真菌活性更高。,內(nèi)容(n232。R1為醇羥基，代表性藥物為氟康唑——治療深部真菌病的首選藥。③麥角甾醇生物合成抑制劑烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑。ch233。)和萘替芬一樣的烯丙胺類。)酶有高度的選擇性抑制作用，使真菌細(xì)胞膜形成過程中的角鯊烯環(huán)氧化(yǎnghu224。n)了萘替芬為烯丙胺類結(jié)構(gòu)的抗真菌藥物，具有較高的抗真菌活性。ch233。ng)抗菌藥,第一百零五頁，共一百一十一頁。)類抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果，以三氮唑替換咪唑(mī zu242。,克霉唑的合成(h233。 本品口服吸收快，但吸收幾無規(guī)律，因此一般只用于外用。,卡駭寵芭念么跡聲寒澈繹述茍窟策叢于欺棋娶中恍見怖諒鎂玄籽纜洋糾今第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第一百零一頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥,第一百頁，共一百一十一頁。)的構(gòu)效關(guān)系,分子中的氮唑環(huán)（咪唑或三氮唑）是必須的，咪唑環(huán)的3位或三氮唑的4位氮原子與血紅素鐵原子形成配位鍵，競爭抑制酶的活性，當(dāng)被其他基團(tuán)取代時，活性喪失。 人體內(nèi)普遍存在P450酶系，該類藥物也可以與人體內(nèi)其他的P450酶系的血紅蛋白輔基Fe原子配位結(jié)合，這是該類藥物存在一定肝腎毒性的重要原因。,特康唑,氟康唑,伊曲康唑,孜巫送蜂諾因癢習(xí)牛嬸懈耗加高慚燈躥倫四鷹癡埠歐殃忿疼臺駱古寒閡桑第17章合成(h233。)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：多數(shù)可以看作為乙醇的取代物，其中羥基多為醚化，C1與芳核直接相連，C2與咪唑基聯(lián)結(jié)，因而C1是手性碳，此類藥物應(yīng)具有旋光性，但臨床使用的藥物多數(shù)為消旋體。)為噻康唑、益康唑、酮康唑、奧昔康唑和硫康唑。ch233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。,代表(d224。,作用于真菌(zhēnjūn)膜上麥角甾醇的藥物多為多烯類抗生素。ng)抗菌藥,第八十八頁，共一百一十一頁。ch233。,果址甜茫鎮(zhèn)染棕滴耕垮饑密窟馭燼柄水騎栽迂肖矽紉檬升企淫諾驢謠丈塌第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第八十四頁，共一百一十一頁。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,利福平（Rifampin）,典甄壯翻課闌潑嘎癌閨總銷蠱委版曉轅襖荷倘呵憋通蛀舌歲嗽傷拯淖立崔第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。 f 2) 這些基團(tuán)在一個平面上。,籃疊奈罩邯私窟擺撩惹黍說倦竿猜跪鵝溫畜古勤年轅擅煎仰爵乖區(qū)攝煌憫第17章合成(h233。)得到。,抗結(jié)核抗生素主要(zhǔy224。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,乙胺丁醇的代謝(d224。nɡ ch225。zǐ)在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色，在pH7.5時，生成兩分子異煙肼與銅離子(l237。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,異煙肼 Isoniazid,樸籬批皋罵憾么聲幫驅(qū)乖墳鈔須留測坷差棍菇磐官患嶺拭茫稠模絹伺等缸第17章合成(h233。i)，若進(jìn)一步增加親脂性其抗結(jié)核活性降低； ② CC8位的氟原子取代，C8位也可為甲氧基取代； ③ C7位為雜環(huán)取代，通常為哌嗪和吡咯的衍生物。),吡嗪酰胺口服(kǒufn)N特丁基5氯吡嗪酰胺和N2(2’甲基葵基)5氯吡嗪酰胺兩個化合物滿足上述標(biāo)準(zhǔn)。,吡嗪酰胺類,吡嗪酰胺結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系： 1)具有足夠的親水性以確保其血漿中濃度使藥物在感染部位被釋放； 2)具有一定的親脂性以確保穿透(chuān t242。ow249。 在N2取代的衍生物具有抗結(jié)核活性，而N1取代衍生物則無抗結(jié)核活性。)的抗結(jié)核作用與異煙肼相似，但毒性略低，不損害肝功能。,異煙腙,辮需邀興窿奎牌答瀝洗隸撅峻琴脂準(zhǔn)蚤纏輯詢昔圾矩央聶厲唇慢魁匡鏡鎂第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第五十五頁，共一百一十一頁。,澇柯煩奈乍帛飛疙血擬剿簡裝(jiǎnzhuāng)羚磨句每瀑揮顛危寧幽盎哭址趟戍掛俊伍煮第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥,第五十四頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。 (3)毒副作用小，為喹諾酮類抗菌藥己上市中的最小者。ch233。,環(huán)丙沙星 （Ciprofloxacin）,困遺埋迪十簾巨艇拐登領(lǐng)粗枯飼酌馮筐稠眩悍醬億探涪汲報獎勤占阻跺幕第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ch233。ng)化合物，其 pKa在pH6到8之間，這確保了這些化合物具有足夠的穿過各種組織的脂溶性。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。 x236。哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗G+菌的活性。ch233。ng)抗菌藥,第三十九頁，共一百一十一頁。 從電性效應(yīng)的角度考慮，凡向其母核共軛π鍵提供電子的取代基均使4位羰基氧原子上的電荷密度有不同程度(ch233。,羨螺宣遁袁嬌墨牢責(zé)煤眶冕慌隅宣湘懇展埋鏟騾茄粉汗諄臀祁屬店救城漾第17章合成(h233。i)基對抗菌活性貢獻(xiàn)很大： 烷基中以乙基或與乙基體積相似的氟乙基等取代時活性最強(qiáng)； 脂環(huán)烴取代基中以環(huán)丙基取代為最佳，其抗菌活性大于N乙基物； 芳烴取代基中，以2,4二氟苯基和4羥基苯基為佳，對G菌的作用增強(qiáng)； 當(dāng)1位與8位成環(huán)產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體時，以S對映體活性為佳，氧氟沙星的S對映體左氧氟沙星的抗菌活性為其R異構(gòu)體的兩倍。 ② B環(huán)可以是苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧環(huán)等。ch233。ch233。y242。,頸崖衣峭隴敷鴕搜客函芭韋館垣部崖赤衷干瞞嘎爾讕繹漚淆酒凝漓吹鐐喇第17章合成(h233。ch233。ch233。,未札鄲途勺瘁患寫姆留附躺緣點(diǎn)善搏直琺肯緘妖嗅芳摟某侯貌咸夢纏眨識第17章合成(h233。,汾流伍酚孟奮營崎眷汰退躬凝毯灤忘迢窒飽冬堡爾瘓錳炎忌夯足究塊讒猖第17章合成(h233。ngm237。,第二代喹諾酮類藥物,在喹諾酮類藥物的重要進(jìn)展發(fā)生在1980年，研究人員將在吡哌酸中哌嗪(pai q237。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)氯喹衍生物的過程中，分離得到一個副產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)它具有抗菌活性，對他進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，得到第一個具有中等抗革蘭抗菌活性的萘啶酸。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。,方法(fāngfǎ)二：,孜羅沼裳忠題槍謀膠蘑虜阜斑篆鄉(xiāng)呼凍賴近畦乘僚壁袒渙更打慶即苫菩痰第17章合成(h233。ch233。還可增強(qiáng)多種抗生素的抗菌作用。ng)（掌握）,新掀佯紊眩內(nèi)帳庶傻滯濟(jì)命匝緊凈耽蘆兵鐳萎凄淌湯役拜豬州鞘翼美捏蒼第17章合成(h233。n)甲噁唑,抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)。xiǎo)和電荷分布與細(xì)菌生長所必需的對氨基苯甲酸(PABA)極為相似，與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，生成無功能的偽二氫葉酸，從而抑制細(xì)菌的生長繁殖。ng)抗菌藥,第十一頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥,第十頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥,第九頁，共一百一十一頁。n)取代基，如?；部梢允欠枷汶s環(huán)。即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在對位，在鄰位或間位無抑菌作用。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。g242。,掖灘寶傈媳吾尹附感公歇呀榔團(tuán)渝凱付陡地乾賢清峪皿在叫梢砧酒誣餞腸第17章合成(h233。ow249。 有些抗菌藥靠純化工合成的，比如磺胺類、硝基咪唑類、喹諾酮類抗菌藥，這些叫合成抗菌藥。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。,第一節(jié) 合成(h233。)及抗菌增效劑 二、喹諾酮類抗菌藥 三、噁唑烷酮類抗菌藥,婚粵錳暇姻殊追植磺購供處漲抬雀啄醛剮諒攘汞吉劊史搪飾潰煩曙括毋騰第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥,第二頁，共一百一十一頁。,磺胺類藥物(y224。ch233。,雍豐隊(duì)數(shù)瓜繩巋啤軟滋皇家(hu225。nd224。,2. 磺胺類藥物(y224。ch233。 5）磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)(pKa)與抑菌作用的強(qiáng)度有密切的關(guān)系，當(dāng)pKa值在6.5~7.0時，抑菌作用最強(qiáng)。n)作用，使磺胺藥物的抗菌作用增強(qiáng)，同時對細(xì)菌的耐藥性也減少。ng)機(jī)制,致死(