【正文】 血管支架，血 液相容性良好，力學(xué)性質(zhì)適合，可以用來修復(fù)血管缺損，能夠保持長期通暢和完整的血管壁組織重塑，而沒有任何移植物感染、動(dòng)脈瘤形成或血栓形成的征象，可以用來制備修復(fù)血管組織缺損的植入材料。 本材料用于治療血管組織缺損的動(dòng)物試驗(yàn) 醫(yī)用異種組織修復(fù) 材料項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 19 07. 27 方法：將 材料卷至聚乙烯軸上，以 80無創(chuàng)傷聚丙烯縫線沿縱軸連續(xù)縫合成管。分時(shí)間點(diǎn)采集標(biāo)本，觀察缺損組織生長情況、補(bǔ)片降解情況和力學(xué)強(qiáng)度。倒置顯微鏡下觀察細(xì)胞生長和形態(tài)變化情況。 HE 染色，可見支架呈淺紅色，波浪狀，常有分支并互相交織。 。 ? 設(shè)計(jì)了根據(jù)不同適應(yīng)癥的系列產(chǎn)品，包括：皮膚覆蓋物、疝補(bǔ)片、慢性竇道填塞引流物、肛瘺栓、口腔粘膜填充物、陰莖增粗材料、隆乳假體、皮膚填充物、尿道膀胱修補(bǔ)物、隆鼻假體、肌腱修補(bǔ)物、人工 硬腦膜等。該項(xiàng)目的承擔(dān)單位是中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院，成果已通過了農(nóng)業(yè)部組織的專家成果鑒定（ 2021），并先后獲國家科委科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)、農(nóng)業(yè)部科技進(jìn)步二等、三等獎(jiǎng)各 1 項(xiàng)、中國農(nóng)科院科學(xué)一等獎(jiǎng)、中華神農(nóng)科技一等獎(jiǎng)；獲得國家發(fā)明專利（ 專利號(hào)為 ）。我們與該品種的研發(fā)單位已經(jīng)建立了良好的長期合作關(guān)系，已經(jīng)掌握了該品種的全部相關(guān)的技術(shù)資料。 第二 章 項(xiàng)目發(fā)展現(xiàn)狀 一 研發(fā)簡介 自 2021 年起，研發(fā)團(tuán)隊(duì)開展了動(dòng)物源性細(xì)胞外基質(zhì)材料的研發(fā)工作。該產(chǎn)品的成功引起了巨大的反響，至 2021 年初，美國已有 8 家大型企業(yè)加入了開發(fā)同類產(chǎn)品的行列。 細(xì)胞外機(jī)構(gòu)廣泛存在于生物體的各種組織內(nèi)部，如皮膚、腸、骨骼、肌腱、神經(jīng)、血管等，應(yīng)用適宜的方法，可以從各種組織內(nèi)部分離出細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)。 ，恢復(fù)組織功能。 醫(yī)用異種組織修復(fù) 材料項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 8 07. 27 ⑴ 自體組織移植雖然能夠取得滿意的療效，但其來源非常有限，并且以犧牲自體健康組織為代價(jià)，可能會(huì)導(dǎo)致很多并發(fā)癥和附加損傷。 公司宗旨： 提倡科技、創(chuàng)新為本的理念，注重研發(fā)、追求創(chuàng)新，重視產(chǎn)品的 生命力，造福于人類的健康事業(yè)。 三 承辦公司 概述 公司名稱： 河北衡水貝爾塞斯生物醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司 公司性質(zhì)： 以研發(fā)、經(jīng)營高端組織工程產(chǎn)品、推進(jìn)生物醫(yī)藥領(lǐng)域新材料研發(fā) 醫(yī)用異種組織修復(fù) 材料項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 7 07. 27 和新技術(shù)應(yīng)用為主要業(yè)務(wù)的生物醫(yī)藥高科技企業(yè)。 圖 1 從組織相容性、易塑型性、促進(jìn)組織再生能力、物理力學(xué)強(qiáng)度、降解性和材料來源方面對(duì)比了以上幾種常用組織修復(fù)材料。 。這迫使研究者將目光投向 生物體本身的細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)上。經(jīng)研究證實(shí)，豬是理想的動(dòng)物品種，其細(xì)胞外基質(zhì)成分與人類的相似性在 90%以上，可以與人體良好的相容，并且通過去除豬細(xì)胞外基質(zhì)結(jié) 構(gòu)中的抗原成分，可以避免免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生 2021 年美國 庫克生物技術(shù) 公司 (COOK Biotech)首先開發(fā)了源于 豬小腸細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)的新材料，其相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)后取得了良好的療效，其市場(chǎng)份額以每年超過 50%的速度迅猛增長，正逐步擠占其他創(chuàng)通組織替代材料市場(chǎng)。作為首家投入生產(chǎn)的組織修復(fù)材料制造企業(yè)，該公司依托實(shí)力較雄厚的科研機(jī)構(gòu)，如果解決好科研成果產(chǎn)業(yè)化的轉(zhuǎn)化工作，組建強(qiáng)有力的經(jīng)營管理團(tuán)隊(duì)，該公司能夠成為衡水經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)的立區(qū)企業(yè)。該品種的細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)的遺傳特征與人類具有高度的同源性（相似性達(dá) 98%以上），源于本品種開發(fā)的細(xì)胞外基質(zhì)材料的統(tǒng)一性、穩(wěn)定性和低免疫源性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于 COOK 公司研發(fā)的源于雜交系豬的材料。 三 研發(fā)現(xiàn)狀 醫(yī)用異種組織修復(fù) 材料項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 14 07. 27 圖 5 項(xiàng)目研發(fā)示意圖 1. 勱物源 ? 中國近交系小型豬是 國家 863 重大科技項(xiàng)目 “適宜異種器官移植五指山小型豬”的研究成果。 ? 設(shè)計(jì)并建設(shè)符合 GMP 標(biāo)準(zhǔn)和 ISO13485 國際質(zhì)量管理體系認(rèn)證的中型生產(chǎn)廠房。 ，應(yīng)變?yōu)?177。其膠原纖維相互連接成多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，網(wǎng)孔大小基本一致，約 30~60μ m。 醫(yī)用異種組織修復(fù) 材料項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 17 07. 27 A B 圖 6 5. 體外構(gòu)建活性真皮實(shí)驗(yàn) 將 人類成纖維細(xì)胞種植于本材料，培養(yǎng) 。 本材料用于治療腹外疝和其他腹壁缺損性疾病 的動(dòng)物試驗(yàn) 方法：制作豬腹壁缺損模型，手術(shù)方法放置本材料制作的補(bǔ)片，無張力修補(bǔ)缺損。 結(jié)論：本材料可以制備用于治療肛瘺的填充物，可以有效地促進(jìn)竇道愈合。組織學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，材料植入 術(shù)后 1個(gè)月時(shí) 有完整內(nèi)皮覆蓋，長入少量血管平滑肌細(xì)胞，無炎癥浸潤現(xiàn)象 (附圖 5)。采用 本 材料修復(fù)股骨髁缺損。 8 周，材料有不同程度降解，大量新生骨形成并融合成骨小梁 , 小髓腔大量存在； 12 周，材料基本 完全 降解 , 骨小梁融合 , 形成松質(zhì)骨髓腔 , 髓腔內(nèi)可見脂肪滴出現(xiàn)(附圖 9)。 9 N ；術(shù)后12 周，實(shí)驗(yàn)側(cè)最大負(fù)載 154 N 177。術(shù)后觀察傷口變化。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球生物醫(yī)學(xué)材料市場(chǎng)近 10 年來保持著 15～ 20%的增長速度，美國近 10 年增長了一倍，日本較 20 年前增長了六倍。 與此同時(shí)，材料前沿研究不斷取得進(jìn)展，將開拓更為 廣闊的市場(chǎng)空間，并為常規(guī)材料的改整和創(chuàng)新提供導(dǎo)向。作為最高端的組織相容性修復(fù)材料，細(xì)胞外基質(zhì)材料勢(shì)必取代其他低端產(chǎn)品市場(chǎng)。近年來，國外越來越多的臨床應(yīng)用結(jié)果表明，細(xì)胞外基質(zhì)材料是更為理想的組織修復(fù)材料，效果明顯優(yōu)于其他類材料。 醫(yī)用異種組織修復(fù) 材料項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 27 07. 27 三 市場(chǎng)細(xì)分 下文具體簡單描述了疝修復(fù)市場(chǎng)、肛瘺市場(chǎng)、燒傷修復(fù)市場(chǎng)、創(chuàng)面敷料市場(chǎng)、骨科 市場(chǎng)等的市場(chǎng)概況和前景。這種簡單的縫合在縫合處創(chuàng)造了張力，容易引起手術(shù)后的疼痛和復(fù)發(fā)。 1997 年，本研究團(tuán)隊(duì)成員 —— 馬頌章教授 率 先將無張力修補(bǔ)概念引入中國，并在國內(nèi)開展了充填式無張力疝補(bǔ)術(shù)及其推廣工作，迄今已近 10 年。傳統(tǒng)的手術(shù)方式包括肛瘺切除術(shù)、掛線療法、瘺道曠置引流術(shù)、經(jīng)肛直腸黏膜瓣內(nèi)口修補(bǔ)術(shù)等手術(shù)方式，這些手術(shù)治療方式都存在肛門功能障礙和復(fù)發(fā)的問題，術(shù)后肛門失禁的發(fā)生率在 10%～ 65%之間，術(shù)后肛瘺復(fù)發(fā)率在 10%～ 20%之間。 3) 本研究團(tuán)隊(duì)作為國內(nèi)肛腸學(xué)科的學(xué)術(shù)帶頭人，進(jìn)行手術(shù)方法的推廣的同時(shí)也開辟了國內(nèi)肛 瘺填塞產(chǎn)品市場(chǎng)。 醫(yī)用異種組織修復(fù) 材料項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 31 07. 27 傷口愈合需要基質(zhì)組織材料，這是近年來研究的重要進(jìn)展。 四 項(xiàng)目產(chǎn)品供需 分析 1. 項(xiàng)目市場(chǎng)的應(yīng)用領(lǐng)域和適應(yīng)證 應(yīng)用領(lǐng)域 適應(yīng)癥 應(yīng)用領(lǐng)域 適應(yīng)癥 普通外科 疝及腹壁缺損 慢性感染傷口 痔 直腸前突 乳房假體 婦產(chǎn)科 陰道成型材料 尿失禁 子宮脫垂 處女膜修補(bǔ)材料 醫(yī)用異種組織修復(fù) 材料項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 32 07. 27 燒傷、整形外科 燒傷 手術(shù)傷口敷料 皮膚缺損創(chuàng)面敷料 隆鼻假體 人工頜骨 隆乳假體 皮膚填充 神經(jīng)外科 神經(jīng)修補(bǔ)材料 硬腦膜缺損 修補(bǔ)材料 骨外科 骨科固定材料 人工骨 人工關(guān)節(jié) 肌腱修補(bǔ)材料 骨及軟骨修補(bǔ)材料 口腔科 人工種植牙 口腔粘膜缺損修補(bǔ) 拔牙后缺損填充材料 心、血管外科 血管支架材料 心臟瓣膜 室間隔、房間隔缺損修補(bǔ)材料 眼科 人工晶體 淚道栓子 結(jié)膜損傷修補(bǔ)材料 角膜修復(fù)材料 人工角膜 泌尿外科、男科 先天性尿道畸形、尿道外傷及尿道腫瘤 輸尿管損傷 膀胱修補(bǔ)、重建材料 腎外傷、腫瘤 陰莖白膜修補(bǔ)材料 陰莖增粗材料 陰莖延長材料 胸外科 人工食道、食道損傷修復(fù)材料 人工氣管、氣管損傷修復(fù)材料 胸壁重建材料 2. 原 材料分析 我們已經(jīng)與該品種的研發(fā)單位 —— 中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院簽訂并建立了良好的長期合作關(guān)系，已經(jīng)掌握了該品種的全部相關(guān)的技術(shù)資料。 第三，目標(biāo)集聚： 就是企業(yè)要專注于對(duì)本身具有比較優(yōu)勢(shì)的項(xiàng)目的維護(hù)。 6) 無免疫排斥反應(yīng)，無毒性、無刺激性、無免疫原性、無致癌性。 10) 生產(chǎn)工藝先進(jìn)，可以根據(jù)不同的適應(yīng)證，開發(fā)出不同力學(xué)強(qiáng)度、降解時(shí)間的系列產(chǎn)品。此外，還需兼顧最終消費(fèi)用戶的消費(fèi)能力。 圖 17 2. 肛瘺填塞材料市場(chǎng) 醫(yī)用異種組織修復(fù) 材料項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 36 07. 27 國內(nèi)尚沒有相關(guān)產(chǎn)品； 本研究團(tuán)隊(duì)目前正在推廣治療理念，推廣肛瘺生物填塞手術(shù)方法，這些工作也為開拓市場(chǎng)做了前期準(zhǔn)備。 ? 原料和生產(chǎn)工藝各個(gè)環(huán)節(jié)均無毒性，綠色環(huán)保。 2) 動(dòng)物來源、材料的生產(chǎn)技術(shù)和應(yīng)用均擁有我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。因此，本項(xiàng)目得到了中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)和科學(xué)家的重視和有力支持。對(duì)骨修復(fù)材料的需求是 200 萬例 /年。 2021 全球傷口敷料市場(chǎng)為 80 億美元。作為全國肛腸外科學(xué)組副組長，他正在進(jìn)行此方法的全國推廣工作。按照 ‰的發(fā)病率估算，我國疝補(bǔ)片市場(chǎng)的容量為 50 億元人民幣。無張力疝修補(bǔ)術(shù)是 1984 年美國 Lichtenstein 疝中心發(fā)明的。 手術(shù)方式做修補(bǔ)是腹外疝 唯一有效的治療方法。北京市朝陽醫(yī)院是國內(nèi)最早應(yīng)用將細(xì)胞外基質(zhì)材料用于疝修補(bǔ)的報(bào)告，而且還創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)了肛瘺的細(xì)胞外基質(zhì)材料微創(chuàng)治療。 5. 相關(guān)政策法規(guī)對(duì)市場(chǎng)的影響 國家海關(guān)、國家食品藥品監(jiān)督管理局的相關(guān)政策法規(guī)對(duì)于組織修復(fù)材料的市場(chǎng)也有重要的影響作用。應(yīng)用前景和市場(chǎng)極為廣闊！ 2. 國內(nèi)目前產(chǎn)品技術(shù)落后，缺乏高端產(chǎn)品 據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國 2021 年自主生產(chǎn)的組織修復(fù)材料所占世界份額不到 3%，尤其是缺乏高端產(chǎn)品。生物醫(yī)學(xué)材料產(chǎn)業(yè)則與國際差距更大，僅占世界市場(chǎng)份額的 %；人均醫(yī)療器械消費(fèi)僅 元美元，遠(yuǎn)低于美國的 美元和歐洲的 美元；醫(yī)療器械與藥品市場(chǎng)之比為 1： ，遠(yuǎn)低于國際 ： 1；產(chǎn)品進(jìn)出口貿(mào)易額 2021 年雖已達(dá) 億美元，順差達(dá) 億美元，比 2021 年分別增長了 242%和 %，但是大宗出口品為技術(shù)低端的藥棉、紗布、手套、按摩器具等，大宗進(jìn)口的是技術(shù)醫(yī)用異種組織修復(fù) 材料項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 24 07. 27 高端的產(chǎn)品。分別在術(shù)后 1 周、 2 周、 4 周、 6 周、8 周、 10 周取植入的材料， 觀察大鼠膀胱修復(fù)情況。提示術(shù)后 1 至 16 周 ,植入物的力學(xué)強(qiáng)度逐漸增強(qiáng)并接近正常肌腱組織。 醫(yī)用異種組織修復(fù) 材料項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 21 07. 27 結(jié)果： 術(shù)后 1 周 , 實(shí)驗(yàn)側(cè)大量橢圓形或圓形成纖維細(xì)胞 ,膠原整體構(gòu)架尚完整 ,較致密；術(shù)后 4 周 , 實(shí)驗(yàn)側(cè)大量橢圓形或圓形成纖維細(xì)胞聚集成團(tuán) ,細(xì)胞聚集區(qū)的細(xì)胞周圍有新生膠原形成 ,局灶性條索狀成熟膠原呈島狀分布 ,形成 “膠原島” (附圖 7a)；術(shù)后 12 周 , 實(shí)驗(yàn)側(cè)膠原條帶連接成片 ,不成熟膠原區(qū)明顯縮小 ,形成散在分布的局灶性區(qū)域；術(shù)后 16 周 , 實(shí)驗(yàn)側(cè)與正常肌腱的表現(xiàn)非常接近 (附圖 7b)。術(shù)后動(dòng)物均能正常覓食 , 傷口無感染 , 平均 10 d 傷口愈合。分別于術(shù)后 6周、 10 周自近端縫合口的近端和遠(yuǎn)端縫合口的遠(yuǎn)端切取大鼠的坐骨神經(jīng)，進(jìn)行組織學(xué)觀察；并用生理示波器進(jìn)行電生理檢測(cè)，測(cè)定大鼠兩側(cè)坐骨神經(jīng)的潛伏期和誘發(fā)電位的波幅。于術(shù)后 2 周和 2 個(gè)月做血管彩色多普勒超聲檢測(cè)；每組分兩批分別于術(shù)后 1， 2個(gè)月時(shí)取材作組織學(xué)檢測(cè)觀察管壁結(jié)構(gòu)和組織反應(yīng) 。 結(jié)論：本材料可以制備用于治療腹外疝和其他腹壁缺損 性疾病的補(bǔ)片，可以完全恢復(fù)腹壁強(qiáng)度，并且 6 個(gè)月內(nèi)可以完全降解，不殘留于體內(nèi)。 結(jié)論：本材料為新生真皮的成纖維細(xì)胞提供了附著的場(chǎng)所，為細(xì)胞貼壁增殖和分化提供了立體空間，可以制備用于治療皮膚缺損、燒傷、外傷的組織工程皮膚和創(chuàng)傷敷料。 surgisis 的材料 表面顯現(xiàn)出凹凸不平，部分膠原纖維斷裂，孔隙大小不均勻， 30~200μ m 不等。 。 3. 安全性和物理力學(xué)特性研究 安全性研究 我們依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局所提供的 III 類醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)所提供的實(shí)驗(yàn)方法 , 參照國際標(biāo)準(zhǔn) ISO 22442 制定的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的相關(guān)方法和標(biāo)準(zhǔn) , 委托符合 GLP標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)中心對(duì)本材料的生物相容性及免疫原性進(jìn)行試驗(yàn)和評(píng)價(jià)。 ? 本品種完全符合國際 ISO 22442 標(biāo)準(zhǔn)和國內(nèi) GBT16886 標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)生產(chǎn)動(dòng)物源性醫(yī)療器械的動(dòng)物來源的相關(guān)規(guī)定。 總之，從圖 4 中可以看出中國近交系五指山小型豬小腸細(xì)胞外基質(zhì)材料 相比于 COOK 雜交系豬小腸細(xì)胞外基質(zhì)材料，在組織相容性、易塑型性、恢復(fù)組織再生能力、物理學(xué)強(qiáng)度和對(duì)不同組織的降解時(shí)間適應(yīng)性方面都有顯著提高。 ③ 動(dòng)物來源是雜交系（即雜系動(dòng)物，是不同遺傳特征的個(gè)體進(jìn)行交配繁殖的動(dòng)物）封閉飼養(yǎng)的豬，雜交系豬不能保證遺傳學(xué)的統(tǒng)一性，而遺傳特征是決定免疫排斥反應(yīng)的一個(gè)重要因素，因此， COOK 公司的部分材料仍存在較低的免疫排斥反應(yīng)。到目前為止，在我國僅有一家應(yīng)用人皮組織開發(fā)組織修復(fù)材料的科技企業(yè)，其