【正文】 血管支架，血 液相容性良好，力學性質適合，可以用來修復血管缺損，能夠保持長期通暢和完整的血管壁組織重塑，而沒有任何移植物感染、動脈瘤形成或血栓形成的征象，可以用來制備修復血管組織缺損的植入材料。 本材料用于治療血管組織缺損的動物試驗 醫(yī)用異種組織修復 材料項目可行性研究報告 19 07. 27 方法：將 材料卷至聚乙烯軸上，以 80無創(chuàng)傷聚丙烯縫線沿縱軸連續(xù)縫合成管。分時間點采集標本，觀察缺損組織生長情況、補片降解情況和力學強度。倒置顯微鏡下觀察細胞生長和形態(tài)變化情況。 HE 染色，可見支架呈淺紅色，波浪狀，常有分支并互相交織。 。 ? 設計了根據不同適應癥的系列產品，包括：皮膚覆蓋物、疝補片、慢性竇道填塞引流物、肛瘺栓、口腔粘膜填充物、陰莖增粗材料、隆乳假體、皮膚填充物、尿道膀胱修補物、隆鼻假體、肌腱修補物、人工 硬腦膜等。該項目的承擔單位是中國農業(yè)科學院，成果已通過了農業(yè)部組織的專家成果鑒定（ 2021），并先后獲國家科委科技進步三等獎、農業(yè)部科技進步二等、三等獎各 1 項、中國農科院科學一等獎、中華神農科技一等獎；獲得國家發(fā)明專利（ 專利號為 ）。我們與該品種的研發(fā)單位已經建立了良好的長期合作關系，已經掌握了該品種的全部相關的技術資料。 第二 章 項目發(fā)展現(xiàn)狀 一 研發(fā)簡介 自 2021 年起，研發(fā)團隊開展了動物源性細胞外基質材料的研發(fā)工作。該產品的成功引起了巨大的反響，至 2021 年初，美國已有 8 家大型企業(yè)加入了開發(fā)同類產品的行列。 細胞外機構廣泛存在于生物體的各種組織內部，如皮膚、腸、骨骼、肌腱、神經、血管等，應用適宜的方法，可以從各種組織內部分離出細胞外基質結構。 ，恢復組織功能。 醫(yī)用異種組織修復 材料項目可行性研究報告 8 07. 27 ⑴ 自體組織移植雖然能夠取得滿意的療效，但其來源非常有限，并且以犧牲自體健康組織為代價，可能會導致很多并發(fā)癥和附加損傷。 公司宗旨： 提倡科技、創(chuàng)新為本的理念，注重研發(fā)、追求創(chuàng)新，重視產品的 生命力，造福于人類的健康事業(yè)。 三 承辦公司 概述 公司名稱： 河北衡水貝爾塞斯生物醫(yī)藥科技有限責任公司 公司性質： 以研發(fā)、經營高端組織工程產品、推進生物醫(yī)藥領域新材料研發(fā) 醫(yī)用異種組織修復 材料項目可行性研究報告 7 07. 27 和新技術應用為主要業(yè)務的生物醫(yī)藥高科技企業(yè)。 圖 1 從組織相容性、易塑型性、促進組織再生能力、物理力學強度、降解性和材料來源方面對比了以上幾種常用組織修復材料。 。這迫使研究者將目光投向 生物體本身的細胞外基質結構上。經研究證實，豬是理想的動物品種，其細胞外基質成分與人類的相似性在 90%以上，可以與人體良好的相容，并且通過去除豬細胞外基質結 構中的抗原成分，可以避免免疫排斥反應的發(fā)生 2021 年美國 庫克生物技術 公司 (COOK Biotech)首先開發(fā)了源于 豬小腸細胞外基質結構的新材料，其相關產品進入市場后取得了良好的療效，其市場份額以每年超過 50%的速度迅猛增長，正逐步擠占其他創(chuàng)通組織替代材料市場。作為首家投入生產的組織修復材料制造企業(yè)，該公司依托實力較雄厚的科研機構，如果解決好科研成果產業(yè)化的轉化工作，組建強有力的經營管理團隊，該公司能夠成為衡水經濟開發(fā)區(qū)的立區(qū)企業(yè)。該品種的細胞外基質結構的遺傳特征與人類具有高度的同源性（相似性達 98%以上），源于本品種開發(fā)的細胞外基質材料的統(tǒng)一性、穩(wěn)定性和低免疫源性遠遠高于 COOK 公司研發(fā)的源于雜交系豬的材料。 三 研發(fā)現(xiàn)狀 醫(yī)用異種組織修復 材料項目可行性研究報告 14 07. 27 圖 5 項目研發(fā)示意圖 1. 勱物源 ? 中國近交系小型豬是 國家 863 重大科技項目 “適宜異種器官移植五指山小型豬”的研究成果。 ? 設計并建設符合 GMP 標準和 ISO13485 國際質量管理體系認證的中型生產廠房。 ，應變?yōu)?177。其膠原纖維相互連接成多孔網狀結構，網孔大小基本一致，約 30~60μ m。 醫(yī)用異種組織修復 材料項目可行性研究報告 17 07. 27 A B 圖 6 5. 體外構建活性真皮實驗 將 人類成纖維細胞種植于本材料，培養(yǎng) 。 本材料用于治療腹外疝和其他腹壁缺損性疾病 的動物試驗 方法：制作豬腹壁缺損模型，手術方法放置本材料制作的補片，無張力修補缺損。 結論：本材料可以制備用于治療肛瘺的填充物，可以有效地促進竇道愈合。組織學檢測發(fā)現(xiàn)，材料植入 術后 1個月時 有完整內皮覆蓋，長入少量血管平滑肌細胞，無炎癥浸潤現(xiàn)象 (附圖 5)。采用 本 材料修復股骨髁缺損。 8 周，材料有不同程度降解，大量新生骨形成并融合成骨小梁 , 小髓腔大量存在； 12 周，材料基本 完全 降解 , 骨小梁融合 , 形成松質骨髓腔 , 髓腔內可見脂肪滴出現(xiàn)(附圖 9)。 9 N ；術后12 周，實驗側最大負載 154 N 177。術后觀察傷口變化。據統(tǒng)計，全球生物醫(yī)學材料市場近 10 年來保持著 15～ 20%的增長速度，美國近 10 年增長了一倍，日本較 20 年前增長了六倍。 與此同時，材料前沿研究不斷取得進展，將開拓更為 廣闊的市場空間，并為常規(guī)材料的改整和創(chuàng)新提供導向。作為最高端的組織相容性修復材料，細胞外基質材料勢必取代其他低端產品市場。近年來，國外越來越多的臨床應用結果表明，細胞外基質材料是更為理想的組織修復材料，效果明顯優(yōu)于其他類材料。 醫(yī)用異種組織修復 材料項目可行性研究報告 27 07. 27 三 市場細分 下文具體簡單描述了疝修復市場、肛瘺市場、燒傷修復市場、創(chuàng)面敷料市場、骨科 市場等的市場概況和前景。這種簡單的縫合在縫合處創(chuàng)造了張力，容易引起手術后的疼痛和復發(fā)。 1997 年，本研究團隊成員 —— 馬頌章教授 率 先將無張力修補概念引入中國，并在國內開展了充填式無張力疝補術及其推廣工作，迄今已近 10 年。傳統(tǒng)的手術方式包括肛瘺切除術、掛線療法、瘺道曠置引流術、經肛直腸黏膜瓣內口修補術等手術方式，這些手術治療方式都存在肛門功能障礙和復發(fā)的問題，術后肛門失禁的發(fā)生率在 10%～ 65%之間，術后肛瘺復發(fā)率在 10%～ 20%之間。 3) 本研究團隊作為國內肛腸學科的學術帶頭人，進行手術方法的推廣的同時也開辟了國內肛 瘺填塞產品市場。 醫(yī)用異種組織修復 材料項目可行性研究報告 31 07. 27 傷口愈合需要基質組織材料，這是近年來研究的重要進展。 四 項目產品供需 分析 1. 項目市場的應用領域和適應證 應用領域 適應癥 應用領域 適應癥 普通外科 疝及腹壁缺損 慢性感染傷口 痔 直腸前突 乳房假體 婦產科 陰道成型材料 尿失禁 子宮脫垂 處女膜修補材料 醫(yī)用異種組織修復 材料項目可行性研究報告 32 07. 27 燒傷、整形外科 燒傷 手術傷口敷料 皮膚缺損創(chuàng)面敷料 隆鼻假體 人工頜骨 隆乳假體 皮膚填充 神經外科 神經修補材料 硬腦膜缺損 修補材料 骨外科 骨科固定材料 人工骨 人工關節(jié) 肌腱修補材料 骨及軟骨修補材料 口腔科 人工種植牙 口腔粘膜缺損修補 拔牙后缺損填充材料 心、血管外科 血管支架材料 心臟瓣膜 室間隔、房間隔缺損修補材料 眼科 人工晶體 淚道栓子 結膜損傷修補材料 角膜修復材料 人工角膜 泌尿外科、男科 先天性尿道畸形、尿道外傷及尿道腫瘤 輸尿管損傷 膀胱修補、重建材料 腎外傷、腫瘤 陰莖白膜修補材料 陰莖增粗材料 陰莖延長材料 胸外科 人工食道、食道損傷修復材料 人工氣管、氣管損傷修復材料 胸壁重建材料 2. 原 材料分析 我們已經與該品種的研發(fā)單位 —— 中國農業(yè)科學院簽訂并建立了良好的長期合作關系，已經掌握了該品種的全部相關的技術資料。 第三，目標集聚： 就是企業(yè)要專注于對本身具有比較優(yōu)勢的項目的維護。 6) 無免疫排斥反應，無毒性、無刺激性、無免疫原性、無致癌性。 10) 生產工藝先進，可以根據不同的適應證，開發(fā)出不同力學強度、降解時間的系列產品。此外，還需兼顧最終消費用戶的消費能力。 圖 17 2. 肛瘺填塞材料市場 醫(yī)用異種組織修復 材料項目可行性研究報告 36 07. 27 國內尚沒有相關產品； 本研究團隊目前正在推廣治療理念，推廣肛瘺生物填塞手術方法，這些工作也為開拓市場做了前期準備。 ? 原料和生產工藝各個環(huán)節(jié)均無毒性，綠色環(huán)保。 2) 動物來源、材料的生產技術和應用均擁有我國自主知識產權。因此，本項目得到了中國農業(yè)科學院領導和科學家的重視和有力支持。對骨修復材料的需求是 200 萬例 /年。 2021 全球傷口敷料市場為 80 億美元。作為全國肛腸外科學組副組長，他正在進行此方法的全國推廣工作。按照 ‰的發(fā)病率估算，我國疝補片市場的容量為 50 億元人民幣。無張力疝修補術是 1984 年美國 Lichtenstein 疝中心發(fā)明的。 手術方式做修補是腹外疝 唯一有效的治療方法。北京市朝陽醫(yī)院是國內最早應用將細胞外基質材料用于疝修補的報告，而且還創(chuàng)新性地設計了肛瘺的細胞外基質材料微創(chuàng)治療。 5. 相關政策法規(guī)對市場的影響 國家海關、國家食品藥品監(jiān)督管理局的相關政策法規(guī)對于組織修復材料的市場也有重要的影響作用。應用前景和市場極為廣闊！ 2. 國內目前產品技術落后，缺乏高端產品 據統(tǒng)計，我國 2021 年自主生產的組織修復材料所占世界份額不到 3%，尤其是缺乏高端產品。生物醫(yī)學材料產業(yè)則與國際差距更大，僅占世界市場份額的 %；人均醫(yī)療器械消費僅 元美元，遠低于美國的 美元和歐洲的 美元；醫(yī)療器械與藥品市場之比為 1： ，遠低于國際 ： 1；產品進出口貿易額 2021 年雖已達 億美元，順差達 億美元，比 2021 年分別增長了 242%和 %，但是大宗出口品為技術低端的藥棉、紗布、手套、按摩器具等，大宗進口的是技術醫(yī)用異種組織修復 材料項目可行性研究報告 24 07. 27 高端的產品。分別在術后 1 周、 2 周、 4 周、 6 周、8 周、 10 周取植入的材料， 觀察大鼠膀胱修復情況。提示術后 1 至 16 周 ,植入物的力學強度逐漸增強并接近正常肌腱組織。 醫(yī)用異種組織修復 材料項目可行性研究報告 21 07. 27 結果： 術后 1 周 , 實驗側大量橢圓形或圓形成纖維細胞 ,膠原整體構架尚完整 ,較致密；術后 4 周 , 實驗側大量橢圓形或圓形成纖維細胞聚集成團 ,細胞聚集區(qū)的細胞周圍有新生膠原形成 ,局灶性條索狀成熟膠原呈島狀分布 ,形成 “膠原島” (附圖 7a)；術后 12 周 , 實驗側膠原條帶連接成片 ,不成熟膠原區(qū)明顯縮小 ,形成散在分布的局灶性區(qū)域；術后 16 周 , 實驗側與正常肌腱的表現(xiàn)非常接近 (附圖 7b)。術后動物均能正常覓食 , 傷口無感染 , 平均 10 d 傷口愈合。分別于術后 6周、 10 周自近端縫合口的近端和遠端縫合口的遠端切取大鼠的坐骨神經，進行組織學觀察；并用生理示波器進行電生理檢測，測定大鼠兩側坐骨神經的潛伏期和誘發(fā)電位的波幅。于術后 2 周和 2 個月做血管彩色多普勒超聲檢測；每組分兩批分別于術后 1， 2個月時取材作組織學檢測觀察管壁結構和組織反應 。 結論：本材料可以制備用于治療腹外疝和其他腹壁缺損 性疾病的補片，可以完全恢復腹壁強度，并且 6 個月內可以完全降解，不殘留于體內。 結論：本材料為新生真皮的成纖維細胞提供了附著的場所，為細胞貼壁增殖和分化提供了立體空間，可以制備用于治療皮膚缺損、燒傷、外傷的組織工程皮膚和創(chuàng)傷敷料。 surgisis 的材料 表面顯現(xiàn)出凹凸不平，部分膠原纖維斷裂，孔隙大小不均勻， 30~200μ m 不等。 。 3. 安全性和物理力學特性研究 安全性研究 我們依據國家食品藥品監(jiān)督管理局所提供的 III 類醫(yī)療器械生物相容性評價標準所提供的實驗方法 , 參照國際標準 ISO 22442 制定的醫(yī)療器械生物學評價的相關方法和標準 , 委托符合 GLP標準的檢測中心對本材料的生物相容性及免疫原性進行試驗和評價。 ? 本品種完全符合國際 ISO 22442 標準和國內 GBT16886 標準中對生產動物源性醫(yī)療器械的動物來源的相關規(guī)定。 總之，從圖 4 中可以看出中國近交系五指山小型豬小腸細胞外基質材料 相比于 COOK 雜交系豬小腸細胞外基質材料，在組織相容性、易塑型性、恢復組織再生能力、物理學強度和對不同組織的降解時間適應性方面都有顯著提高。 ③ 動物來源是雜交系（即雜系動物，是不同遺傳特征的個體進行交配繁殖的動物）封閉飼養(yǎng)的豬，雜交系豬不能保證遺傳學的統(tǒng)一性，而遺傳特征是決定免疫排斥反應的一個重要因素，因此， COOK 公司的部分材料仍存在較低的免疫排斥反應。到目前為止，在我國僅有一家應用人皮組織開發(fā)組織修復材料的科技企業(yè)，其