【正文】 有物料和產(chǎn)品應在企業(yè)所規(guī)定的條件下有序地分批儲存，并按照先進先出的原則周轉(zhuǎn)。 13．8如發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其它可能影響物料質(zhì)量的問題，應予記錄，向質(zhì)量控制部門報告并進行調(diào)查。13．14配制的每一物料及其重量或體積應由它人單獨進行核對檢查，并予記錄。13．20所有產(chǎn)品和包裝材料在交付包裝部門時，應核對其數(shù)量、標識，并查明其是否與包裝作業(yè)指令相符。處理方法應由受權(quán)人員批準并予以記錄。收回的產(chǎn)品 13．29收回的產(chǎn)品應予適當?shù)臉俗R并單獨存放在安全的區(qū)域內(nèi)直至做出處理決定。 13．33應通過陽性和陰性對照試驗來檢查培養(yǎng)基的適用性，陽性對照試驗中所接入菌種數(shù)應符合適當?shù)撵`敏度要求。 13．39不應積聚廢棄物料。 14．3文件應由合適的受權(quán)人批準、簽名并注明日期。 14．7文件的任何修改應有簽名并注明日期；改動處，應保留原有信息并使之清晰可讀：改動的理由應予記錄。用電子方法儲存的批記錄，可備份到磁帶、縮微膠卷、打印紙或其它媒體中以保證記錄的安全性。工藝用水、溶媒和試劑(如酸和堿)也應建立相應的質(zhì)量標準。 包裝材料應符合相應的質(zhì)量標準，應特別注意內(nèi)包裝材料和藥品的相容性。包裝作業(yè)指令通常包括下述內(nèi)容： a) 產(chǎn)品名稱。 h) 中間控制實施情況，實施人員姓名的縮寫及所得結(jié)果； i) 不同生產(chǎn)階段或相關生產(chǎn)階段所得產(chǎn)量，以及對實際產(chǎn)量嚴重偏離預期產(chǎn)量的評價說明和解釋； j)對一些特殊問題的注釋，包括對經(jīng)簽字批準的偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明。 14．33收貨記錄應包括如下內(nèi)容： a) 交貨單和包裝容器所注物料名稱： b) 企業(yè)內(nèi)部所用物料名稱和／或代號(如不同于(a))； c) 接收日期：d) 供應商的名稱；可能情況下應包括生產(chǎn)商的名稱；e)生產(chǎn)商給定的批號或代號； f) 接收的總量和包裝數(shù)； g)接收后，企業(yè)所指定的批號； h)有關說明(如容器的狀況)。 14．31包裝作業(yè)的同時，應記錄下列內(nèi)容，并由作業(yè)負責人簽注姓名(或輸入電子密碼)和日期： a) 產(chǎn)品名稱、批號、待包裝產(chǎn)品的數(shù)量；成品批號，預計產(chǎn)量和實得產(chǎn)量及其數(shù)額平衡核算； b)包裝日期和時間： c) 包裝作業(yè)負責人姓名； d)各重要階段操作人員姓名的縮寫； e) 根據(jù)包裝作業(yè)指令所進行的檢查，包括中間控制結(jié)果； f) 包裝作業(yè)的詳細情況，包括所用設備及包裝生產(chǎn)線的代號：必要時，應有保存未包裝產(chǎn)品的指令或未包裝產(chǎn)品返回貯存區(qū)的記錄； g)所用印刷包裝材料的樣品，包括印有批號、有效期及其它打印內(nèi)容的印刷包裝材料的實樣； h) 對一些特殊問題的注釋，包括對經(jīng)簽字批準的偏離包裝作業(yè)指令的偏差情況的詳細說明； i) 發(fā)放、使用、銷毀或返回庫區(qū)的所有印刷包裝材料和待包裝產(chǎn)品的數(shù)量、代號或標識和實得產(chǎn)量，以便進行物料數(shù)額平衡檢查。 14．28生產(chǎn)活動的同時應記錄下述內(nèi)容，記錄完成后應標注日期，并由作業(yè)負責人簽名。 14．23工藝規(guī)程應包括：a) 產(chǎn)品名稱以及與其質(zhì)量標準相關的產(chǎn)品代碼；b)產(chǎn)品劑型、含量或效價和批量； c)所用原料的清單(如有，應使用國際非專利名稱)，每一原料的指定名稱、用量和代號(生產(chǎn)過程中可能消失的物質(zhì)應作說明)； d)最終產(chǎn)量限度及中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度； e) 對生產(chǎn)場所和所使用的主要設備的說明； f) 關鍵設備的準備，如清洗(特別是更換產(chǎn)品后的清洗)、組裝、校驗、滅菌等方法或相應的方法號： g)詳細的生產(chǎn)作業(yè)方法／指令(如物料的核對、預處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等)； h)所有中間控制及其合格限度； i) 必要的產(chǎn)品貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件； j) 必要的特別注意事項。 根據(jù)企業(yè)的實際情況，標準中還應加進如下內(nèi)容： (a)供應商以及該物料的原始生產(chǎn)商； (b)印刷包裝材料的實樣： (c)取樣、檢驗方法或方法號； (d)貯存條件和注意事項。 質(zhì)量標準及檢驗方法 14．13用于常規(guī)檢驗前，文件所述檢驗方法應根據(jù)實際所用的儀器和設備進行驗證。應使用密碼或其它方式來限制它人登錄數(shù)據(jù)系統(tǒng)。應設有一套系統(tǒng)，有效防止舊版文件的誤用。有些情況下，可將下述一些或全部文件合并為一；但通常這些文件應相互獨立。 13．37所有標準品／對照品的貯存和使用都不應損害其質(zhì)量。 試劑及培養(yǎng)基 13．31所有試劑和培養(yǎng)基的接收或制備情況均應予以記錄。這樣的回收合并處理應在對潛在的質(zhì)量風險(包括可能對貨架壽命的影響)做出適當評估后方可按照既定規(guī)程進行，并予以記錄。 13．25不合格物料和產(chǎn)品應有明顯標志，并單獨存放在控制區(qū)內(nèi)。 13．18每次交付的或每一批的印刷包裝材料或內(nèi)包裝材料應給予特定的代號或識別標志。12只有經(jīng)質(zhì)量控制部門批準放行并不超出其貨架壽命的原料方可投入使用。 13．7所有進貨應經(jīng)檢查，以確保其與訂貨單相一致。 13物料 13．1原則 制藥企業(yè)的主要目的是使用物料(原料、輔料和包裝材料)生產(chǎn)供患者使用的藥品；因此，應特別注意物料管理。 12．3固定管線應標明內(nèi)容物；如有可能，也應標出流向， 12．4所有供給管線和裝置均應標上適當?shù)臉擞?，應特別注意危險性氣體和液體應使用專用接頭或連接裝置的要求。 質(zhì)量控制區(qū) 11．29質(zhì)量控制實驗室應與生產(chǎn)區(qū)分開。 11．23原料、內(nèi)包裝材料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品所暴露環(huán)境的內(nèi)表面(墻壁、地面、天棚)應平整光滑，無裂縫、接縫嚴密、無顆粒性物質(zhì)脫落，利于清洗和必要時的消毒。 11．17高活性物料、麻醉品或其它易濫用、易燃、易爆的危險性物品應存放在安全的區(qū)域內(nèi)。如需特殊貯存條件(如溫、濕度)，則應予提供，并予檢查和監(jiān)測。輔助區(qū) 11．7休息室和茶點室應與其它區(qū)域分開。 11．廠房 11．1原則廠房的選址、設計、建造、改造和維護必須確保其適用于預定的生產(chǎn)作業(yè)。特別地，應告誡有關人員進入生產(chǎn)區(qū)前必須洗手，并張貼洗手的標志，有關人員均應遵照執(zhí)行。培訓記錄應予保存。根據(jù)各國的法規(guī)要求，這些責任可能包括： a) 書面規(guī)程和其它文件(包括修訂版)的批準： b) 生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控；c) 工廠衛(wèi)生： d)工藝驗證和分析儀器的校驗； e) 培訓，包括質(zhì)量保證原則及其實施； f) 供應商的批準和監(jiān)督； g)被委托方的批準和監(jiān)督； h)物料和產(chǎn)品貯存條件的確定和監(jiān)控； i) 記錄的保存： j) GMP執(zhí)行狀況的監(jiān)控： k) 為監(jiān)控某些質(zhì)量影響因素而進行的檢查、調(diào)查和取樣。 關鍵人員 10．6關鍵人員包括生產(chǎn)部門經(jīng)理、質(zhì)量控制部門經(jīng)理和銷售／發(fā)運部門經(jīng)理以及受權(quán)人。所有人員都應熟悉與之相關的GMP原則。質(zhì)量審核通常由外界的或獨立的專家負責，或由企業(yè)最高管理層指定的小組負責。 自檢項目 9．2應制訂書面的自檢規(guī)程，闡明統(tǒng)一的基本標準。 8．15生產(chǎn)、檢驗和銷售記錄及留樣應由委托方保存：或由被委托方保存，但委托方能夠隨時調(diào)閱或檢查。 8．10被委托方在未經(jīng)委托方事先進行評價和同意前，不得將所委托業(yè)務中的任何工作轉(zhuǎn)讓給第三方。 8．3應有書面合同，闡明雙方的生產(chǎn)加工和／或檢驗事宜以及與此有關的技術(shù)協(xié)議8．4合同應準許委托方對被委托方的生產(chǎn)設施進行檢查。 7．5負責藥品收回的人員應能迅速查閱到藥品的發(fā)放記錄，藥品發(fā)放記錄應含有關于批發(fā)商和直銷客戶(對于出口產(chǎn)品，發(fā)放記錄還應包括收到有關藥品將之作為臨床試驗樣品和醫(yī)用樣品的直銷客戶)的足夠資料，以使有關人員能夠有效地進行藥品的收回工作。 6．8應定期檢查投訴記錄，以便及時發(fā)現(xiàn)需引起注意的某一特殊問題或重復出現(xiàn)的問題，或據(jù)此考慮從市場收回有關產(chǎn)品。 6．2應明確規(guī)定專人以及輔助人員負責處理質(zhì)量投訴并決定采取相應措施。5．驗證 5．1驗證是GMP的基本組成部分，應按照預定方案進行驗證；應有書面的驗證總結(jié)，概述驗證結(jié)果和結(jié)論，并予保存歸檔。某些國家規(guī)定，批產(chǎn)品的批準發(fā)放是生產(chǎn)部門受權(quán)人與質(zhì)量控制受權(quán)人的共同職責； h) 原料和產(chǎn)品必須留有足夠的樣品，以便進行必要的檢查；產(chǎn)品必須保存在相應的最終包裝容器內(nèi)，除非最終包裝容器非常龐大。GMP要求： a) 所有工藝方法都已明確，根據(jù)歷史經(jīng)驗所進行的系統(tǒng)檢查表明系統(tǒng)能夠連續(xù)一致地生產(chǎn)出符合既定質(zhì)量標準的藥品： b)關鍵生產(chǎn)工藝及其重大變更都經(jīng)過驗證； c) 所有必要的資源都已配備，包括： ● 具有適當資質(zhì)并經(jīng)培訓的人員： ●具有足夠的廠房和場地； ● 合適的設備和維修服務； ● 正確的物料、容器和標簽； ● 經(jīng)過批準的規(guī)程和操作方法： ●合適的貯存和運輸： ●生產(chǎn)管理部門配有足夠的人員、實驗室和設備用于生產(chǎn)過程控制； d) 使用清晰準確的語言書寫相關設備的作業(yè)指令和規(guī)程； e) 操作人員經(jīng)過培訓，能夠正確按照規(guī)程作業(yè)：f) 生產(chǎn)全過程已經(jīng)記錄(手工或儀器記錄)，表明既定規(guī)程和操作方法所要求的所有措施均己施行、產(chǎn)品數(shù)量和質(zhì)量都符合預期要求、出現(xiàn)的所有重大偏差都已全面記錄和調(diào)查； g) 藥品的生產(chǎn)、發(fā)放記錄已妥善保存，查閱方便，可追溯每一批產(chǎn)品的生產(chǎn)全過程： h) 產(chǎn)品的貯運得當，能夠?qū)⒂绊戀|(zhì)量的危險降至最低限度： i) 已建立完整的體系，可收回任一批已發(fā)放上市的產(chǎn)品； j) 對上市藥品的所有投訴均經(jīng)審查，導致質(zhì)量缺陷的原因都經(jīng)調(diào)查，并實施改進及預防措施。 h) 有適當?shù)拇胧┍M可能確保藥品在由制藥企業(yè)貯存以及發(fā)運和隨后的處理過程中藥品質(zhì)量在整個有效期內(nèi)保持不變； i) 已制訂自檢和／或質(zhì)量審核規(guī)程，定期審評質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。 在一個組織內(nèi)，質(zhì)量保證可作為一種管理工具；在貿(mào)易時，質(zhì)量保證也可為供應商樹立良好的信譽。標準用作質(zhì)量評價的依據(jù)。 質(zhì)量保證 見第13頁。 工藝規(guī)程 闡述生產(chǎn)一定量的某一藥品所必需的原料和包裝材料的質(zhì)量標準、處方、生產(chǎn)和控制方法以及注意事項的一份或一套文件，工藝規(guī)程還包括生產(chǎn)操作方法和中間控制。 成品藥品 所有生產(chǎn)階段(包括藥品裝入最終容器中后所進行的包裝和貼簽作業(yè))均已完成的藥品。 待包裝產(chǎn)品 尚未進行最終包裝但已完成所有其它加工工序的產(chǎn)品。 授權(quán)人系指負責批準發(fā)放藥品上市的人員。本指南的第一、二兩部分并不論述原料藥的生產(chǎn)，原料藥生產(chǎn)的特殊要求將在第三部分第18節(jié)討論。 WHO GMP與上述歐共體及PIC GMP要求完全一致。 然而，自1975年以來WHO的GMP一直沒有得到修改。 近期將制定其他指南，包括藥品上市授權(quán)(也就是產(chǎn)品許可或者注冊)前的生產(chǎn)和質(zhì)量控制設施的檢查。暫行指南多數(shù)情況下適用于第一種類型的檢查，無論是在生產(chǎn)授權(quán)之前進行或是在定期、常規(guī)的基礎上進行。 這四個針對無菌藥品、生物制品、臨床研究用藥品和草藥的專門指南收載在第三章(特殊條件藥品)中。傳統(tǒng)藥品一般采用可再生的化學和物理技術(shù)進行生產(chǎn)和控制。這節(jié)內(nèi)容以及藥用輔料生產(chǎn)的GMP指南也收載入第二章中。 1996年，WHO公布了生產(chǎn)工藝驗證GMP指南。 1989年1990年，WHO對GMP指南進行了修訂和擴展。藥品的國際貿(mào)易其經(jīng)營、假劣藥、藥品的基本檢驗和技術(shù)人員培訓等方面的相關內(nèi)容。這些建議涉及藥品質(zhì)量保證的各方面，但由于這些建議是分別發(fā)布的，在經(jīng)過一段時間后，很難查找并將其作為一個完整的質(zhì)量保證體系的補充部分。1986年5月世界衛(wèi)生大會通過了WHO藥物政策修訂版，認為保證藥品安全性和質(zhì)量有效，應建立國家藥品立法和監(jiān)管系統(tǒng)機制。這被引作世界衛(wèi)生組織的職能之一，即WHO發(fā)展、建立和推動食品、生物制品、藥品和類似產(chǎn)品的國際標準。 如果不能保證藥品作為優(yōu)先考慮的衛(wèi)生需求并且如果藥品的質(zhì)量、安全性和有效性達不到可接受的標準，那么顯然會損害衛(wèi)生服務工作。自WHO建立以來，世界衛(wèi)生大會通過了許多決議，要求WHO發(fā)展國際標準、提供建議和指導，保證無論是國家或國際范圍內(nèi)生產(chǎn)的或者交易的藥物的質(zhì)量。這些信息不是根據(jù)最初公布的時間進行排序，而是根據(jù)整個質(zhì)量保證體系中的一系列行政指令和技術(shù)元素的邏輯關系進行編制。GMP還被作為WHO國際貿(mào)易中藥品質(zhì)量認證計劃的技術(shù)標準。指南中的第一部分陳述了GMP的理念和基本要素；第二部分涉及生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范。GMP指南中對受權(quán)人的解釋為負責成品批放行的人員。對于起始物料嚴格采用全部的GMP要求通常是不現(xiàn)實的或者不必要的，上述文本概括了制藥企業(yè)應該采用的程序和規(guī)范，確保其生產(chǎn)方法、設施和控制的運作和管理，以便起始物料的質(zhì)量和純度適用于成品。對于包括變態(tài)反應原(過敏原)、抗原、疫苗、激素、細胞活素、酶、人體全血和血漿衍生物、免疫血清、免疫球蛋白、發(fā)酵產(chǎn)品和體外診斷試劑的這些產(chǎn)品以及由此生產(chǎn)的原料藥應完全遵循生物制品GMP指南建議的全部生產(chǎn)步驟。此外，生產(chǎn)設施的檢查對于WHO國際貿(mào)易中藥品質(zhì)量認證計劃的執(zhí)行十分重要。WHO藥品制劑規(guī)格專家委員會第35號報告有關“藥品流通渠道檢查指南”也包括在本卷中，并為各國藥品監(jiān)督管理當局提高了詳細的關于流通渠道檢查的建議。 第一章藥品GMP的主要原則導言、總論、術(shù)語藥品GMP理念和基本要素生產(chǎn)和質(zhì)量控制規(guī)范生產(chǎn)工藝的驗證受