【正文】 貼洗手的標(biāo)志，有關(guān)人員均應(yīng)遵照執(zhí)行。 10．17所有人員都應(yīng)進行個人衛(wèi)生培訓(xùn)。 個人衛(wèi)生 10．16所有人員在聘前、聘間均應(yīng)接受健康檢查。10．14培訓(xùn)時，應(yīng)對質(zhì)量保證的概念以及有助于增進對其理解和執(zhí)行的所有措施進行充分的討論。培訓(xùn)記錄應(yīng)予保存。還應(yīng)對他們進行繼續(xù)培訓(xùn)，且應(yīng)定期評價實際培訓(xùn)效果。 培訓(xùn) 10．11企業(yè)應(yīng)根據(jù)書面方案向所有需要進入生產(chǎn)區(qū)、質(zhì)量控制實驗室的人員(包括技術(shù)、維護和清潔人員)以及可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的其它人員提供培訓(xùn)。 10．10質(zhì)量控制部門經(jīng)理一般負有下述責(zé)任： a) 審批原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品： b)評價批記錄； c) 確保所有必要的檢驗得以實施； d)批準取樣方法、質(zhì)量標(biāo)準、檢驗方法和其它質(zhì)量控制規(guī)程； e) 批準和監(jiān)督由被委托方承擔(dān)的委托檢驗： f) 檢查本部門、廠房和設(shè)備的維護情況； g) 確保所需的驗證(包括檢驗方法的驗證)以及控制設(shè)備的校正都已進行： h) 確保本部門人員都已經(jīng)過必要的初級培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實際需要對其做出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。根據(jù)各國的法規(guī)要求，這些責(zé)任可能包括： a) 書面規(guī)程和其它文件(包括修訂版)的批準： b) 生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控；c) 工廠衛(wèi)生： d)工藝驗證和分析儀器的校驗； e) 培訓(xùn)，包括質(zhì)量保證原則及其實施； f) 供應(yīng)商的批準和監(jiān)督； g)被委托方的批準和監(jiān)督； h)物料和產(chǎn)品貯存條件的確定和監(jiān)控； i) 記錄的保存： j) GMP執(zhí)行狀況的監(jiān)控： k) 為監(jiān)控某些質(zhì)量影響因素而進行的檢查、調(diào)查和取樣。這些關(guān)鍵人員所接受的科學(xué)教育以實際經(jīng)驗應(yīng)使其能夠應(yīng)用科學(xué)原理并根據(jù)其在藥品生產(chǎn)和在質(zhì)量控制中對所遇實際問題的理解，作出獨立的專業(yè)判斷。 10．7負責(zé)監(jiān)管藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的關(guān)鍵人員應(yīng)具有國家法定要求的科學(xué)教育和實踐經(jīng)驗，所受教育應(yīng)包括下列學(xué)科的適當(dāng)組合：(a)化學(xué)(分析化學(xué)或有機化學(xué))或生物化學(xué)；(b)化學(xué)工程；(c)微生物學(xué)：(d)藥學(xué)技術(shù)；(e)藥理學(xué)和毒理學(xué)；(f)生理學(xué)；或(g)其它有關(guān)學(xué)科。生產(chǎn)和質(zhì)量控制部門經(jīng)理應(yīng)相互獨立。 關(guān)鍵人員 10．6關(guān)鍵人員包括生產(chǎn)部門經(jīng)理、質(zhì)量控制部門經(jīng)理和銷售／發(fā)運部門經(jīng)理以及受權(quán)人。 10．4所有人員均應(yīng)了解與之有關(guān)的GMP原則，并應(yīng)接受初級培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)包括相應(yīng)的衛(wèi)生規(guī)程；應(yīng)激勵所有人員盡全力樹立并保持高質(zhì)量標(biāo)準。所有負責(zé)人員應(yīng)書面的工作職責(zé)，并擁有相應(yīng)的權(quán)力，其責(zé)權(quán)可授予具有相當(dāng)資質(zhì)的副職。每一人員所承擔(dān)的職責(zé)不應(yīng)過多，以免影響工作質(zhì)量。所有人員都應(yīng)熟悉與之相關(guān)的GMP原則。因此，應(yīng)配備足夠數(shù)量的具有適當(dāng)資質(zhì)的人員承擔(dān)企業(yè)的工作職責(zé)。如需要進行質(zhì)量審計，應(yīng)查明供應(yīng)商是否具有足夠的能力符合有關(guān)原料藥的GMP標(biāo)準(見第二章)。對供應(yīng)商的質(zhì)量審計 9．8質(zhì)量控制部門有責(zé)任會同其它有關(guān)部門共同批準能夠可靠地供給符合標(biāo)準的原料和包裝材料的供應(yīng)商。質(zhì)量審核通常由外界的或獨立的專家負責(zé)，或由企業(yè)最高管理層指定的小組負責(zé)。質(zhì)量審核 9．7自檢的同時，補充進行質(zhì)量審核可能更為有益。 自檢報告 9．5自檢完成后，應(yīng)撰寫自檢報告，內(nèi)容應(yīng)包括： (a)自檢結(jié)果： (b)評價和結(jié)論； (c)建議的整改措施。 自檢小組 9．3最高管理層應(yīng)從當(dāng)?shù)厥煜MP的專家中選定有關(guān)人員組成—個自檢小組，小組成員可來自于企業(yè)內(nèi)部，也可來自于企業(yè)外部。 自檢項目 9．2應(yīng)制訂書面的自檢規(guī)程，闡明統(tǒng)一的基本標(biāo)準。 自檢小組應(yīng)由能夠?qū)MP執(zhí)行情況做出客觀評價的人員組成，自檢小組所建議的整改措施應(yīng)予執(zhí)行。自檢方案的制訂應(yīng)確保發(fā)現(xiàn)GMP實施的任何不足之處，并建議必要的整改措施。 8．16 合同應(yīng)闡明不合格原料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的處理方法；合同應(yīng)規(guī)定在委托檢驗表明被檢產(chǎn)品不合標(biāo)準時的有關(guān)信息如何進行傳輸或處理。 8．15生產(chǎn)、檢驗和銷售記錄及留樣應(yīng)由委托方保存：或由被委托方保存，但委托方能夠隨時調(diào)閱或檢查。 8．14合同應(yīng)闡明何方負責(zé)物料的采購、檢驗和批準使用以及生產(chǎn)和質(zhì)量控制(包括中間控制)：同時也應(yīng)明確何方負責(zé)取樣和檢驗。委托生產(chǎn)及檢驗的協(xié)議必須符合產(chǎn)品許可證的要求并經(jīng)雙方同意。 8．11被委托方不應(yīng)從事對所委托加工或檢驗的產(chǎn)品質(zhì)量可能會產(chǎn)生不利影響的活動。 8．10被委托方在未經(jīng)委托方事先進行評價和同意前，不得將所委托業(yè)務(wù)中的任何工作轉(zhuǎn)讓給第三方。 被委托方 8．9被委托方必須具備足夠的廠房、沒備、知識和經(jīng)驗以及稱職的工作人員，以能充分執(zhí)行委托方所委托的工作。委托方應(yīng)讓被委托方充分了解與產(chǎn)品、工作或檢驗有關(guān)的并可能危害被委托方的廠房、設(shè)備、人員及其他物料或產(chǎn)品的有關(guān)問題。 委托方 8．6委托方負責(zé)評估被委托方是否具有足夠的能力承接被委托的生產(chǎn)加工和檢驗并確保其嚴格按照本指南的GMP原則執(zhí)行。 8．3應(yīng)有書面合同，闡明雙方的生產(chǎn)加工和／或檢驗事宜以及與此有關(guān)的技術(shù)協(xié)議8．4合同應(yīng)準許委托方對被委托方的生產(chǎn)設(shè)施進行檢查。合同必須說明受權(quán)人在批準發(fā)放每一批產(chǎn)品或者發(fā)放檢驗合格證書時如何履行其全部職責(zé)。 8委托加工和委托檢驗 8．1原則為避免誤解而造成產(chǎn)品、工作或檢驗質(zhì)量問題，委托加工或檢驗的內(nèi)容必須正確無誤地予以明確、經(jīng)雙方同意并嚴格予以監(jiān)控。 7．7應(yīng)不斷評價藥品收回系列活動的有效性。 7．5負責(zé)藥品收回的人員應(yīng)能迅速查閱到藥品的發(fā)放記錄，藥品發(fā)放記錄應(yīng)含有關(guān)于批發(fā)商和直銷客戶(對于出口產(chǎn)品，發(fā)放記錄還應(yīng)包括收到有關(guān)藥品將之作為臨床試驗樣品和醫(yī)用樣品的直銷客戶)的足夠資料，以使有關(guān)人員能夠有效地進行藥品的收回工作。應(yīng)迅速地進行藥品的收回處理，并至少傳達至醫(yī)院或藥房這一層次。該位負責(zé)人一般應(yīng)獨立于營銷部門；如此人不是受權(quán)人，則后者應(yīng)能夠及時獲悉有關(guān)藥品的收回處理情況。 7．產(chǎn)品收回 7．1原則應(yīng)建立據(jù)以能迅速有效地從市場收回存有問題或懷疑存有問題的有關(guān)產(chǎn)品的系統(tǒng)。 6．8應(yīng)定期檢查投訴記錄，以便及時發(fā)現(xiàn)需引起注意的某一特殊問題或重復(fù)出現(xiàn)的問題，或據(jù)此考慮從市場收回有關(guān)產(chǎn)品。6．6對投訴進行調(diào)查評估后，必要時，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧?，包括從市場收回有關(guān)產(chǎn)品。質(zhì)量控制負責(zé)人一般應(yīng)參與這類問題的調(diào)查處理。 6．3應(yīng)有書面規(guī)程，闡明發(fā)生質(zhì)量投訴時如何采取措施，包括出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量投訴時考慮從市場收回產(chǎn)品的必要性。 6．2應(yīng)明確規(guī)定專人以及輔助人員負責(zé)處理質(zhì)量投訴并決定采取相應(yīng)措施。6。 5．3采用新的工藝規(guī)程或新的制備方法前，應(yīng)驗證其對常規(guī)生產(chǎn)的適用性；使用指定原料和設(shè)備的某一確定生產(chǎn)工藝應(yīng)能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。應(yīng)特別注意生產(chǎn)工藝、檢驗及清潔方法的驗證。5．驗證 5．1驗證是GMP的基本組成部分，應(yīng)按照預(yù)定方案進行驗證；應(yīng)有書面的驗證總結(jié)，概述驗證結(jié)果和結(jié)論，并予保存歸檔。應(yīng)制訂、實施全面的綜合性清潔衛(wèi)生計劃，以消滅潛在的污染源。 3．5質(zhì)量控制人員有權(quán)進入生產(chǎn)區(qū)進行取樣或必要的調(diào)查。所有這些活動都應(yīng)按照既定的書面規(guī)程進行：必要時，應(yīng)記錄歸檔。某些國家規(guī)定，批產(chǎn)品的批準發(fā)放是生產(chǎn)部門受權(quán)人與質(zhì)量控制受權(quán)人的共同職責(zé)； h) 原料和產(chǎn)品必須留有足夠的樣品，以便進行必要的檢查；產(chǎn)品必須保存在相應(yīng)的最終包裝容器內(nèi)，除非最終包裝容器非常龐大。質(zhì)量控制部門應(yīng)配備足夠的資源，確保所有質(zhì)量控制能夠有效、可靠地得以完成。 3．2每一制藥企業(yè)都應(yīng)建立質(zhì)量控制部門，質(zhì)量控制必須獨立于生產(chǎn)。它包括取樣、質(zhì)量標(biāo)準、檢驗以及組織機構(gòu)、文件系統(tǒng)和產(chǎn)品的發(fā)放程序等，質(zhì)量控制旨在確保所有物料或產(chǎn)品只有經(jīng)認定其質(zhì)量符合要求后方可發(fā)放使用或發(fā)放上市。GMP要求： a) 所有工藝方法都已明確，根據(jù)歷史經(jīng)驗所進行的系統(tǒng)檢查表明系統(tǒng)能夠連續(xù)一致地生產(chǎn)出符合既定質(zhì)量標(biāo)準的藥品： b)關(guān)鍵生產(chǎn)工藝及其重大變更都經(jīng)過驗證； c) 所有必要的資源都已配備，包括： ● 具有適當(dāng)資質(zhì)并經(jīng)培訓(xùn)的人員： ●具有足夠的廠房和場地； ● 合適的設(shè)備和維修服務(wù)； ● 正確的物料、容器和標(biāo)簽； ● 經(jīng)過批準的規(guī)程和操作方法： ●合適的貯存和運輸： ●生產(chǎn)管理部門配有足夠的人員、實驗室和設(shè)備用于生產(chǎn)過程控制； d) 使用清晰準確的語言書寫相關(guān)設(shè)備的作業(yè)指令和規(guī)程； e) 操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，能夠正確按照規(guī)程作業(yè)：f) 生產(chǎn)全過程已經(jīng)記錄(手工或儀器記錄)，表明既定規(guī)程和操作方法所要求的所有措施均己施行、產(chǎn)品數(shù)量和質(zhì)量都符合預(yù)期要求、出現(xiàn)的所有重大偏差都已全面記錄和調(diào)查； g) 藥品的生產(chǎn)、發(fā)放記錄已妥善保存，查閱方便，可追溯每一批產(chǎn)品的生產(chǎn)全過程： h) 產(chǎn)品的貯運得當(dāng)，能夠?qū)⒂绊戀|(zhì)量的危險降至最低限度： i) 已建立完整的體系，可收回任一批已發(fā)放上市的產(chǎn)品； j) 對上市藥品的所有投訴均經(jīng)審查，導(dǎo)致質(zhì)量缺陷的原因都經(jīng)調(diào)查，并實施改進及預(yù)防措施。 2．藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP) GMP是質(zhì)量保證的一部分，GMP旨在確保企業(yè)連續(xù)一致地進行藥品的生產(chǎn)和控制以使藥品符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準，并滿足產(chǎn)品許可證的要求。制藥企業(yè)應(yīng)以書面形式對質(zhì)量保證系統(tǒng)明確加以說明，并對其有效性加以監(jiān)督。達到這一質(zhì)量目標(biāo)是最高管理層的責(zé)任，但它要求制藥企業(yè)內(nèi)部各個部門及不同層次的人員以及供應(yīng)商和承銷商共同參與并承擔(dān)各自的義務(wù)。 h) 有適當(dāng)?shù)拇胧┍M可能確保藥品在由制藥企業(yè)貯存以及發(fā)運和隨后的處理過程中藥品質(zhì)量在整個有效期內(nèi)保持不變； i) 已制訂自檢和／或質(zhì)量審核規(guī)程，定期審評質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。因此，質(zhì)量保證包含GMP以及GMP以外的其它要素，如產(chǎn)品的設(shè)計和開發(fā)。 1．質(zhì)量保證 1．1原則“質(zhì)量保證”是一個廣義的概念，包括影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有個別或綜合因素。質(zhì)量系統(tǒng)一詞很少使用，而質(zhì)量保證通常卻包括諸如組織機構(gòu)、規(guī)程和工藝過程。 在一個組織內(nèi)，質(zhì)量保證可作為一種管理工具；在貿(mào)易時，質(zhì)量保證也可為供應(yīng)商樹立良好的信譽。藥品GMP理念和基本要素 1．質(zhì)量保證(QA) 2．GMP 3．質(zhì)量控制(QC) 4．清潔衛(wèi)生 5．驗證 工藝驗證 6．投訴 7．產(chǎn)品收回 8．委托加工和檢驗 概述 委托方 被委托方 合同 9．自檢和質(zhì)量審計 自檢項目 自檢小組 自檢頻率 自檢報告 整改措施 質(zhì)量審計 對供應(yīng)商的審計 10．人員 概述 關(guān)鍵人員 培訓(xùn) 人員衛(wèi)生 11．廠房 概述 輔助區(qū) 倉儲區(qū) 稱量區(qū) 生產(chǎn)區(qū) 質(zhì)量控制區(qū) 12．設(shè)備 13．物料概述 原料 包裝材料 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品 成品 不合格物料和回收處理的物料 收回的產(chǎn)品 退回的產(chǎn)品 試劑和培養(yǎng)基 標(biāo)準品／對照品 廢棄物料 其它物料 14．文件 概述 必要的文件 一般而言，制藥工業(yè)的質(zhì)量管理可以定義為確定并實施企業(yè)質(zhì)量方針的管理職能，質(zhì)量方針是由企業(yè)最高管理層正式發(fā)布并批準實施的企業(yè)質(zhì)量總目標(biāo)。 系統(tǒng) 由相互作用的活動和技術(shù)結(jié)合而成的處于受控狀態(tài)的有機整體。某些SOPs可用作產(chǎn)品基準記錄和批生產(chǎn)記錄的補充。標(biāo)準用作質(zhì)量評價的依據(jù)。 退回的產(chǎn)品 退回給制藥企業(yè)的成品藥品。 回收/混合（Recovery or blending) 在指定生產(chǎn)階段，將以前生產(chǎn)的數(shù)批合格產(chǎn)品(或重新蒸餾的溶劑及類似產(chǎn)品)的一部分或全部加至另一批中。 待驗 等待合格、不合格或返工處理決定的原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品所處的物理隔離或其它有效隔離狀態(tài)。 質(zhì)量保證 見第13頁。 藥品 任何人用藥或人用食源性動物的獸用藥物制劑或進出口國家有關(guān)法規(guī)所管轄成品藥物制劑的原料藥。 包裝材料 系指用于藥品包裝的任何材料，包括印刷包裝材料，但不包括用于集團裝運的外包裝材料。 包裝 待包裝產(chǎn)品成為成品前必需經(jīng)過的所有作業(yè)，包括填充和貼簽。 工藝規(guī)程 闡述生產(chǎn)一定量的某一藥品所必需的原料和包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準、處方、生產(chǎn)和控制方法以及注意事項的一份或一套文件，工藝規(guī)程還包括生產(chǎn)操作方法和中間控制。 制藥企業(yè) 藥品生產(chǎn)全過程中至少進行其中一個步驟的企業(yè)。 大容量注射劑 藥液容量不低于100毫升的滅菌注射劑。環(huán)境或設(shè)備控制亦可視為中間控制的一部分。 成品藥品 所有生產(chǎn)階段(包括藥品裝入最終容器中后所進行的包裝和貼簽作業(yè)