【正文】 相對較差、自動化程度較低和制造成本較高的平模壓丸機。 措施：掌握混懸液中各種原料的理論性質(zhì)；找出分層的理論原因；尋找合適的助懸劑；小樣試驗；樣品留樣觀察。通過對各類助懸劑進行小樣試驗和樣品留樣觀察 ，最后選出天然 FL H100 劑為效果較理想的助懸劑。第一是設備的內(nèi)容物料管路系統(tǒng)易堵塞及爆裂。對色素的理化 性質(zhì)再作進一步認識。 3%之內(nèi)，VA、 VC 含量及崩解度等均符合產(chǎn)品標準）。 第四章 軟膠囊制備制丸工序工藝和設備應用 制丸，在我國已有約七十多年的歷史了，最早的產(chǎn)品是魚肝油丸，采用美國產(chǎn)平模設備，絕大部分是靠手工作業(yè) .。那么，只要此溫度調(diào)到 10~14 攝氏度就能快了嗎？答案也正如我所言，非也！所以，如何系統(tǒng)地組合各個工序工藝參數(shù)，不斷實踐、不 斷尋找并分析解決問題，走最佳組合工藝路線才是正確發(fā)展提高之道。 如對于當前比較廣泛使用的一定含量的卵磷脂軟膠囊，幾乎外行都會直接用大豆植物精制油去稀釋，然后發(fā)覺成品分層，實際就是簡單地認為卵磷脂是脂，不是有叫大豆卵磷脂的嗎？不是脂嗎？我 用同樣的脂，而且是幾乎最相近的好的純大豆油脂來相混合，難道不對嗎？有的還進一步改良工藝，配混大體均勻后，用膠體磨研磨，或者再反復多磨，使之充分互溶，再不行，加熱么！對如此的一味追求努力者，我簡直難以言表。因滾模不斷地轉(zhuǎn)動，使噴液完畢后的囊腔旋即模壓粘合而完全封閉，形成軟膠囊。 關(guān)于泵的外殼體，密封是主要的，裝配是以底板為最重要部件，一是傳動從下往泵內(nèi)傳遞，轉(zhuǎn)動軸穿入部分應嚴格密封，發(fā)生滲漏是不允許的。常規(guī)是 ~2毫升 /粒，如果要使產(chǎn)品達到 3毫升 /粒，就必須向設備制造商提出，選用大裝量泵本體了。值得提醒的是有些進口機與國產(chǎn)機在泵體的同步位置有時是相差不同的，否則會不出丸的，或裝量失控。原理我不多說，只是注意，初緊能微量逐步加大該對應粒的裝量的，緊到一定程度，就會從逐漸增大到逐步減小該對應粒的裝量的。比如緊模與松模狀態(tài)下，差異很大，為什么我會注意展銷會上機左軸在松模后是自然可彈回的還是相對固定死的？道理就是如此。 對于機頭，主要就是左右模具軸的精度問題。 對于藥液泵，邊上的活塞行程調(diào)節(jié)手輪是調(diào)節(jié)總體裝量的，一個好的制丸工會很自然地知道轉(zhuǎn)動多少角度是影響幾毫克裝量，我見過并向之學習的東海老一代制丸高級技術(shù)工在考核應會時，他開機前將我已經(jīng)打亂的同步等細致而迅速地調(diào)整好，開機一測，再一調(diào)后就自己不測了，完成此項應考，我一測，沒有二話可言，此項目滿分。對于泵和后面馬上會陳述的泵開關(guān)滑閥的加工精度連同機頭上左右模具軸精度是衡量設備制造商加工裝配技術(shù)水平與質(zhì)量水平的最主要標志指標，非常重要。再說，目前已經(jīng)為大家接受和成熟的設計就沒有必要重新化力氣等更改的必要了。 此主題相關(guān)圖片如下： ▲帶攪拌裝置的料斗 對于斗上的攪拌裝置，建議盡可能不要用，一方面不同物料需要的攪拌速度不同，第二容易攪拌進入氣泡，第三只有靠攪拌才能保證均一性的話，實際其配料工藝是不良的，就是攪拌也根本無法保證藥品的標示量成分均一性達標，除非產(chǎn)品標準可以忽視，否則其產(chǎn)品絕大多數(shù)情況下是不合格產(chǎn)品。膠液帶經(jīng)冷源冷卻定型后，由上油滾輪揭下膠帶。我的體會是專業(yè)知識和基礎知識往往是阻礙真正進一步深入的障礙。比如，有的人會說，如果膠帶成型的溫度超過 10攝氏度，簡直我們就無法保證每分鐘 3轉(zhuǎn)的正常理想制丸狀態(tài)，可看本連載的一些好手還會說，如果 6~10 攝氏度，我們就覺得非常不理想，幾乎沒法保證每分鐘 ~ 轉(zhuǎn)的正常理想制丸狀態(tài)。 4．尚存在的問題和打算 進一步擴大生產(chǎn)，尚存在的主要問題是配混懸液設備、設施尚待更新配套，如何改善制備混懸液的條件、來提高生產(chǎn)合格率以及進一步降低產(chǎn)品成本，是今后進一步所要解決的新課題。經(jīng)過幾次這方面的試驗，并每次對膠液進行測定，再進行壓丸試制結(jié)果理想，能保證產(chǎn)品投入與產(chǎn)出比達到 96%以上。 （二）實施中首先調(diào)整膠皮厚薄，在原來工藝要求上適當又徹底地調(diào)整設備四項同步，改進設備若干參數(shù)，以能包裹混懸液又能保證產(chǎn)品裝量差異優(yōu)秀為限度，同時盡量使兩邊膠皮之間的偏差保持在可控范圍內(nèi)，再通過適當調(diào)整明膠系列溫度，最后調(diào)整噴體工藝溫度，經(jīng)多次實踐，完全取得實效。 （ 3）根據(jù)現(xiàn)有制丸設備及球磨機的能力，進行了幾次批量中試，肯定了以上所做的工作結(jié)果。 （ 2）根據(jù)以上得出內(nèi)容物的特性。因此，從理論上深層次地對混懸液存在的問題進行分析和探討，最后一致認為，要在滾模式軟膠囊機上壓制成型“糊狀膠丸”，必須要解決好兩個問題： （ 1）混懸液的穩(wěn)定性； （ 2）分散相（水溶性維生素）微粒的粒徑細度。即“多維軟膠囊制備 工藝的配制工序的問題及其解決方法”，借此，向配合并參加我順利開展此工作的韓禮生、鄭暢雄、黃德明師傅致意，同時感謝跟我記錄整理的戴立紅勞動及領導我的孟來根及我的師傅！ 多維軟膠囊國內(nèi)最早是上海東海制藥廠開發(fā)生產(chǎn)的，起先只是軍工品，一直是一個含有多種油溶性和水溶性維生素的軟膠囊制劑產(chǎn)品，其中水溶性維生素等原來是由外單位加工成片劑后，再與油溶性維生素等，用半自動平模壓丸機壓制成含片芯的軟膠囊。 7．配制料 所有物料可以按方配比稱取投料配置了。之前應先檢查設備：加熱器和進風管間的連接、出風管道與旋風分離器之間聯(lián)接部位密封是否完好？授粉筒和出料口是否密封好？霧化器噴頭電機轉(zhuǎn)向是否與指示方向一致？霧化器油位高度是否正確？？莫諾泵軸轉(zhuǎn)向是否與指示方向一致？噴霧干燥冷凝水系統(tǒng)是否正常？進料時，注意不要將空氣進入。但中間調(diào)配必然根據(jù)需要得添加一定量的水，并攪拌均勻。然后進行輥磨。值得一提的是中藥飲片與鮮中藥的藥效差異很大。對于一些特殊物料，還得注意設備選型，如是矮胖型、高立式還是臥式的等，包括攪拌形式或夾套式。 ?? 侯 XX 年 XX 月 XX 日” 當時在我上海試產(chǎn)第一批樣品，用我選的膠體磨細度參數(shù)與之不同，雖小改良后完全勝任連續(xù)高產(chǎn)生產(chǎn)，來試制時內(nèi)容物幾乎呈透明狀，而他們配備了大型號膠體磨，主要功能參數(shù)使性能下降了。 (4)目前不改變以上，則只能將就，膠體磨反復人工 *作十幾次／一料，或購置一臺球磨機 (時間長效果好，批罐料量小 )，我試驗過，很不錯但不提倡大生產(chǎn)使用。目前使用的聚乙二醇 400、 XXX(XXX)和 XXX 作為溶解稀釋劑與助懸劑，是典型的模式化軟膠囊制備配伍，價格也高而不經(jīng)濟，效果因主藥粉的化學、物理性質(zhì)不同而差異很大，一概而論照搬沿用便是如此。 第三章 軟膠囊制備內(nèi)容 物配制工序工藝和設備應用 軟膠囊內(nèi)容物的配制，往往是該產(chǎn)品開發(fā)的前沿。 B．甘油：亦名丙三醇 C3H8O3，必須符合《中國藥典》規(guī)定。 4．技術(shù)經(jīng)濟的統(tǒng)計計算：略。 N．移動盛膠桶應 2 人協(xié)同，調(diào)溫正確，一段時間內(nèi)應回顧，以免故障而損壞膠并未能及時察覺。 G．不斷觀察膠液情況，以適當控制其水份含量。 4）膠液制備： A．算出應投入水量，再增加部份濃縮脫去水量，檢查設備。 B．明膠與甘油量之比一般為 100： 25~60（很硬 ~很軟）計算稱取膠和甘油。 ： 1)有關(guān)網(wǎng)膠回收等： 略。 MARK II和 RJNJ 2型以及類似型號的軟膠囊機制備軟膠囊，包括 150、17 180 等系列，在制備產(chǎn)品的同時，必定產(chǎn)生大量的網(wǎng)膠，其量基本 150 型要達到每次膠液量的 50~60%左右， 17 180 系列的確要少些，但不是簡單地與一轉(zhuǎn)的產(chǎn)品數(shù)目增加率而同比下降，但確實降低。 此主題相關(guān)圖片如下： ▲溶膠底部出料 ,膠液過濾 循環(huán)熱水加熱有一現(xiàn)象，就是真空狀況下無法定溫，即保持膠液溫度恒定。 值得參考的是，看到有些國外使用如同膠液保溫桶大小的敞口罐，一排并列擱置在同一 *作平臺上，夾套電熱加熱控制，上部使用插入式電動攪拌器，上部投料，下部出膠流入膠液保溫桶。所以，考慮以上因素外，還得注意 pH值。 值得注意的是南方以甘油 :明膠 =25:100 制備成軟膠囊時，在南方?jīng)]有問題，而冬季產(chǎn)品儲運在北方，往往冷爆產(chǎn)生“油眼睛”破損現(xiàn)象。 在一次幫助調(diào)機時，就遇到他們采購的 2袋明膠，溶膠時幾乎全海綿層，沒法脫泡，追加水后經(jīng) 8小時才分層，壓丸已經(jīng)難以成型，更沒法洗去罐內(nèi)殘膠！海綿型膠末竟然 2 小時 76攝氏度水不能洗去，再用 2%濃度氫氧化鈉 4 小時也不行； 96 攝氏度！還是沒法將膠泡沫團和罐壁洗滌去。 由于“假”膠的特性是明膠供應商未必真正知道軟膠囊制備用膠的技術(shù)質(zhì)量參數(shù)所自我清楚的為提高等級賣個好價錢的原因，所以如果你得到一批粘度在 度，凍力又不標注， pH 值在 ~ 值之外的 ,根據(jù)目前明膠廠的生產(chǎn)工藝 ,第一初步可以懷疑是摻和 膠；第二再檢測或試驗，從各種現(xiàn)象和數(shù)據(jù)等實際結(jié)果，可以判定是否問題膠或是否適合用于軟膠囊制備。主要指標有：粘度、凝凍能力、含水量、透明度等，并保證產(chǎn)出的膠液中間體的微生物在控制之內(nèi)。 然而，對我國絕大多數(shù)軟膠囊制備的企業(yè)來說，在軟膠囊制備這個領域，都還比較年輕，在軟膠囊制備技術(shù)問題上，認識與應用等還存在著一定的差異與相當距離，迫切需要交流與取得經(jīng)驗，以提高并鞏固自己的軟膠囊制備技術(shù)水平。 上海延安制藥廠緊接著北京航天工業(yè)部十五 研究所后推出自己成立的機械分廠制造的 2 型滾模式全自動軟膠囊機。 我沒有去考證，所以沒有引用一些軟膠囊最早由中國勞動人民很早就發(fā)明并應用于生活中的觀點，而是將現(xiàn)代現(xiàn)實意義的軟膠囊來敘說我的認識觀點。 從產(chǎn)品外形來分，則有圓球型、橄欖球型、管型、瓶型、栓形和魚型等各種異型。 軟膠囊與硬膠囊的主要特征區(qū)別在于軟膠囊是濕軟膠液和內(nèi)容物料液體在同時封閉成型成一體的膠囊，干燥后相應可軟可 硬一些，必須在同一個生產(chǎn)場地內(nèi)完成制備成丸；而硬膠囊是先在制囊場地成并干燥成為兩頭可以相互套封的硬囊殼，再在充填室內(nèi)拆拔開后填裝入內(nèi)容物后，然后馬上封套，相應囊材不能軟一些。也可制成直腸用膠囊供直腸給藥。如消炎痛膠囊劑與片劑分別一次口服 100mtg， 6例服膠囊劑者，平均在 1． 5h 血中濃度達到高峰，為 6g/ml；另 6 例服片 劑者，平均在 2． 5h 血中濃度才達到高峰，且只有 3． 5μ g/m1。 三．關(guān)于微囊劑 為了不混淆概念，特將微囊定義列出，供大家學習領會，了解互相的類同與區(qū)別或在軟膠囊制備中借鑒相應工藝技術(shù)等，融會貫通。如上世紀 80 年代中國頒布了藥品 GMP，保健食品的結(jié)構(gòu)成立，也仿藥品 GMP，出臺了 GB 規(guī)范（俗稱保健食品 GMP），可新的國家藥品 GMP 已經(jīng)又修訂頒布，規(guī)定固體制劑凈化要求達到 30 萬級，可保健食品卻以 10萬級標準出臺，成為似乎顛倒矛盾的問題，給諸多生產(chǎn)企業(yè)帶來尷尬?；?qū)⑺幬镏苯臃盅b于空心膠襄中制成。其主要包括硬膠囊和軟膠囊兩種。 3．對腸 溶膠囊劑的定義為：腸溶膠囊劑系指硬膠囊或軟膠囊經(jīng)藥用高分子材料處理或用其他適宜方法加工而成，其襄殼不溶于胃液，但能在腸液中崩解而釋放活性成分。 2．硬膠囊劑定義：系指將一定量的藥材提取物加藥粉或輔料制成均勻的粉末或顆粒，充填于空心膠囊中制成或?qū)⑺幉姆勰┲苯臃盅b 于空心膠囊中制成。 我的理解，一般膠囊劑具有下列特點： 1．可掩蓋藥物等內(nèi)容物不適的苦味、腥味及臭味等異味，改變令人或令部分人難以服用等的問題，并使其整潔、美觀、容易吞服。 6．能彌補其他固體劑型的不足。 9．攜帶輕巧，使用方便。所以軟膠囊制劑的優(yōu)越性即顯。從內(nèi)容物特性來看 ，又可以分油性流態(tài)、油膏性半流臺和混懸性若干種。 1933 年 Robert 發(fā)明了滾模式全自動軟膠囊機。 其中最早的民營公司已經(jīng)出現(xiàn)，是從北京天民流失的骨干人員，一度業(yè)績非常，質(zhì)量等與北京天民公司的沒有絲毫差異。 首先，我們來最概要地了解一下軟膠囊制備的工藝路線： ▲軟膠囊制備流程示意圖 此主題相關(guān)圖片如下： [原創(chuàng) ]《軟膠囊制備工藝與設備應用》（連載整理簡明篇）上海侯工編寫 2 第二章 軟膠囊制備溶膠工序工藝和相應設備應用 溶膠工序非常重要，也是一般大多數(shù)人忽視的，以為溶膠就是將膠、甘油 、水或色素等化成一定含水量的膠液，脫去泡后按部就班就是了。其實，原先的明膠生產(chǎn)商的其中一批，已經(jīng)由于種種原因，好多已因體制和環(huán)保及成本與資本等原因都成為了貿(mào)易供應商。還有比較明顯的特征就是產(chǎn)出的產(chǎn)品膠丸輸送帶上拿不起來 ,拿起來的丸子從一米高落地不會彈起 ,丸表面花光等。實際使用以城市飲用水制得的去離子水以上級水才是正確的。水分太少則膠太粘稠，難以膠帶攤鋪成型和制丸速度慢而不正常；水分太多則膠帶也難以形成或缺乏粘彈性和凝凍能力，制丸同樣速度慢而不正常，一直手忙腳亂，疲于應付，產(chǎn)品外形差且漏口不粘合及怪異丸多，并且網(wǎng)膠帶非常容易融短和噴體溫度可調(diào)范圍非常窄。 所謂此說的傳統(tǒng)形式是主要指原先比較簡易的設備配置和 手工 *作的主要以膠熬合工藝為中心內(nèi)容的溶膠方式，