【正文】 ！ 多維軟膠囊國(guó)內(nèi)最早是上海東海制藥廠開(kāi)發(fā)生產(chǎn)的，起先只是軍工品，一直是一個(gè)含有多種油溶性和水溶性維生素的軟膠囊制劑產(chǎn)品，其中水溶性維生素等原來(lái)是由外單位加工成片劑后，再與油溶性維生素等，用半自動(dòng)平模壓丸機(jī)壓制成含片芯的軟膠囊。 由于混懸液的理化性狀和純油性液體截然不同，用滾模式軟膠囊機(jī)制丸工藝生產(chǎn)“糊狀膠丸”一開(kāi)始難度較大，一 方面要吸收消化進(jìn)口自動(dòng)滾模式軟膠囊機(jī)，另一方面又要上混懸型多維系列產(chǎn)品。因此，從理論上深層次地對(duì)混懸液存在的問(wèn)題進(jìn)行分析和探討，最后一致認(rèn)為，要在滾模式軟膠囊機(jī)上壓制成型“糊狀膠丸”，必須要解決好兩個(gè)問(wèn)題： （ 1）混懸液的穩(wěn)定性； （ 2）分散相（水溶性維生素）微粒的粒徑細(xì)度。 措施：尋找理想粉碎設(shè)備；尋找確定工藝（配比及時(shí)間等）；確定適合制丸設(shè)備的混懸液細(xì)度；批量中試。 （ 2）根據(jù)以上得出內(nèi)容物的特性。 （二） 解決混懸液粒徑過(guò)大問(wèn)題 （ 1）根據(jù)《制劑學(xué)》中關(guān)于藥物原料粉碎處理中介紹的粉碎設(shè)備，我們先用了球磨機(jī)來(lái)球磨混懸液料，確定了每料磨球配比數(shù)及物料比，按配方確定了分散介質(zhì)與分散相的配比及球磨機(jī)的最大球磨量。 （ 3）根據(jù)現(xiàn)有制丸設(shè)備及球磨機(jī)的能力，進(jìn)行了幾次批量中試，肯定了以上所做的工作結(jié)果。為了能符合今后更廣系列軟膠囊的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)與加工的發(fā)展需要，在一系列摸索研究和試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)主機(jī)設(shè)備的設(shè)計(jì)裝配及配置工作系數(shù)做了認(rèn)真仔細(xì)的改進(jìn)，解決了以上問(wèn)題。 （二）實(shí)施中首先調(diào)整膠皮厚薄，在原來(lái)工藝要求上適當(dāng)又徹底地調(diào)整設(shè)備四項(xiàng)同步，改進(jìn)設(shè)備若干參數(shù)，以能包裹混懸液又能保證產(chǎn)品裝量差異優(yōu)秀為限度，同時(shí)盡量使兩邊膠皮之間的偏差保持在可控范圍內(nèi)，再通過(guò)適當(dāng)調(diào)整明膠系列溫度，最后調(diào)整噴體工藝溫度，經(jīng)多次實(shí)踐，完全取得實(shí)效。通過(guò)幾次試驗(yàn)，以上方法是可行的。經(jīng)過(guò)幾次這方面的試驗(yàn)，并每次對(duì)膠液進(jìn)行測(cè)定，再進(jìn)行壓丸試制結(jié)果理想，能保證產(chǎn)品投入與產(chǎn)出比達(dá)到 96%以上。 （ 3）混懸液中助懸劑的比例為 2%。 4．尚存在的問(wèn)題和打算 進(jìn)一步擴(kuò)大生產(chǎn)，尚存在的主要問(wèn)題是配混懸液設(shè)備、設(shè)施尚待更新配套，如何改善制備混懸液的條件、來(lái)提高生產(chǎn)合格率以及進(jìn)一步降低產(chǎn)品成本，是今后進(jìn)一步所要解決的新課題。到七八十年代，又將原來(lái)機(jī)械凸輪式改進(jìn)發(fā)展成效率更高的脈沖式無(wú)縫滴丸機(jī)，同樣直到改革開(kāi)放后才引進(jìn)意大利滾模式軟膠囊機(jī)，隨后北京和上海前后仿制成功 II 型滾模式軟膠囊機(jī)。比如，有的人會(huì)說(shuō)，如果膠帶成型的溫度超過(guò) 10攝氏度，簡(jiǎn)直我們就無(wú)法保證每分鐘 3轉(zhuǎn)的正常理想制丸狀態(tài)，可看本連載的一些好手還會(huì)說(shuō)，如果 6~10 攝氏度，我們就覺(jué)得非常不理想，幾乎沒(méi)法保證每分鐘 ~ 轉(zhuǎn)的正常理想制丸狀態(tài)。然后才能有的放矢的尋找與發(fā)現(xiàn)比較和實(shí)踐，否則往往忙乎折騰好一陣子，最后還是一頭霧水，當(dāng)然大部分情況是有所收獲而與起初目標(biāo)仍有一段距離。我的體會(huì)是專業(yè)知識(shí)和基礎(chǔ)知識(shí)往往是阻礙真正進(jìn)一步深入的障礙。正邪之分了！對(duì)邪門歪道的只能是誤入歧途而難以教化了，但愿此些人也能看到本貼，估計(jì)也難，否則不會(huì)如是做吧？當(dāng)然以生意人為主，不是我們搞工藝交流提高和研究的。膠液帶經(jīng)冷源冷卻定型后，由上油滾輪揭下膠帶。 此主題相關(guān)圖片如下： ▲ MK 系列軟膠囊機(jī)工作套件組成示意圖 主機(jī)從結(jié)構(gòu)上看，主要分泵體部分、機(jī)頭部分、機(jī)身部分、機(jī)座部分，有的將膠皮冷卻系統(tǒng)和電氣控制系統(tǒng)都一體化組合進(jìn)主機(jī)后身部分內(nèi)，而原來(lái)是相對(duì)獨(dú)立的設(shè)備裝置分體配置。 此主題相關(guān)圖片如下： ▲帶攪拌裝置的料斗 對(duì)于斗上的攪拌裝置，建議盡可能不要用，一方面不同物料需要的攪拌速度不同，第二容易攪拌進(jìn)入氣泡，第三只有靠攪拌才能保證均一性的話，實(shí)際其配料工藝是不良的，就是攪拌也根本無(wú)法保證藥品的標(biāo)示量成分均一性達(dá)標(biāo)，除非產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)可以忽視，否則其產(chǎn)品絕大多數(shù)情況下是不合格產(chǎn)品。國(guó)產(chǎn)機(jī)一般對(duì)接縫線部分實(shí)行硅膠密封，防止槮漏的。再說(shuō)，目前已經(jīng)為大家接受和成熟的設(shè)計(jì)就沒(méi)有必要重新化力氣等更改的必要了。活塞桿泵體內(nèi)腔與活塞桿由密封圈項(xiàng)配合，使泵內(nèi)腔形成相對(duì)密閉，真空時(shí)抽吸進(jìn)料，壓縮時(shí)推排擠出內(nèi)容物料。對(duì)于泵和后面馬上會(huì)陳述的泵開(kāi)關(guān)滑閥的加工精度連同機(jī)頭上左右模具軸精度是衡量設(shè)備制造商加工裝配技術(shù)水平與質(zhì)量水平的最主要標(biāo)志指標(biāo)，非常重要。 值得進(jìn)一步提醒的是，有些廠家的泵體是不能拆散開(kāi)水等洗滌泵內(nèi)外的，維修保養(yǎng)規(guī)程的科學(xué)性和嚴(yán)肅性有講究的。 對(duì)于藥液泵，邊上的活塞行程調(diào)節(jié)手輪是調(diào)節(jié)總體裝量的，一個(gè)好的制丸工會(huì)很自然地知道轉(zhuǎn)動(dòng)多少角度是影響幾毫克裝量，我見(jiàn)過(guò)并向之學(xué)習(xí)的東海老一代制丸高級(jí)技術(shù)工在考核應(yīng)會(huì)時(shí)，他開(kāi)機(jī)前將我已經(jīng)打亂的同步等細(xì)致而迅速地調(diào)整好，開(kāi)機(jī)一測(cè)，再一調(diào)后就自己不測(cè)了，完成此項(xiàng)應(yīng)考，我一測(cè)，沒(méi)有二話可言，此項(xiàng)目滿分。這也是我將原來(lái)十五所機(jī)只有那么精度的設(shè)備，在我應(yīng)用來(lái)卻精度大為提高的訣竅之一。 對(duì)于機(jī)頭，主要就是左右模具軸的精度問(wèn)題。 還有軸滑塊相對(duì)夾固的銅壓片，雖然其貌不揚(yáng)，可作用明顯，就看你認(rèn)識(shí)與否，這是設(shè)備大修必?fù)Q的部件，不要輕易拆修和開(kāi)水洗滌等，切切！ 三．關(guān)于正確 *作 每 半小時(shí)應(yīng)對(duì)機(jī)頭上約 11處注加潤(rùn)滑作用的液體石蠟油是制丸工的最基本工作之一。比如緊模與松模狀態(tài)下，差異很大，為什么我會(huì)注意展銷會(huì)上機(jī)左軸在松模后是自然可彈回的還是相對(duì)固定死的？道理就是如此。 GB 在 7%以內(nèi)。原理我不多說(shuō)，只是注意，初緊能微量逐步加大該對(duì)應(yīng)粒的裝量的，緊到一定程度，就會(huì)從逐漸增大到逐步減小該對(duì)應(yīng)粒的裝量的。還有一次是在中洋海洋公司，專職維修工正好連續(xù)日夜班后休息，一技工在領(lǐng)導(dǎo)安排下，想想看我演示了兩次拆洗泵和一次那專職維修工拆洗泵了，認(rèn)為懂了 ，但直到第二天，泵根本無(wú)法裝配，幾根固定鑼栓對(duì)不上眼了。值得提醒的是有些進(jìn)口機(jī)與國(guó)產(chǎn)機(jī)在泵體的同步位置有時(shí)是相差不同的，否則會(huì)不出丸的，或裝量失控。密封圈材料也應(yīng)注意。常規(guī)是 ~2毫升 /粒，如果要使產(chǎn)品達(dá)到 3毫升 /粒，就必須向設(shè)備制造商提出，選用大裝量泵本體了。國(guó)產(chǎn)機(jī)從外觀上有些板金工加工差距的，主要是美觀度上的差異，但有時(shí)能窺一斑的也有，仁者見(jiàn)仁與智者見(jiàn)智吧。 關(guān)于泵的外殼體，密封是主要的，裝配是以底板為最重要部件，一是傳動(dòng)從下往泵內(nèi)傳遞，轉(zhuǎn)動(dòng)軸穿入部分應(yīng)嚴(yán)格密封，發(fā)生滲漏是不允許的。 此主題相關(guān)圖片如下： ▲內(nèi)容物料液泵體外觀 對(duì)內(nèi)容物上料斗，建議裝量在 5公斤以上，太小過(guò)濾有些物料會(huì)過(guò)濾供料不及而影響制 丸，過(guò)濾裝置是不能缺的，否則一旦大或硬顆粒進(jìn)入泵體，會(huì)造成堵塞死機(jī)、暴管或輕度的影響裝量差異明顯。因滾模不斷地轉(zhuǎn)動(dòng)，使噴液完畢后的囊腔旋即模壓粘合而完全封閉，形成軟膠囊。所以如是絕對(duì)不是學(xué)問(wèn)。 如對(duì)于當(dāng)前比較廣泛使用的一定含量的卵磷脂軟膠囊，幾乎外行都會(huì)直接用大豆植物精制油去稀釋，然后發(fā)覺(jué)成品分層，實(shí)際就是簡(jiǎn)單地認(rèn)為卵磷脂是脂，不是有叫大豆卵磷脂的嗎？不是脂嗎？我 用同樣的脂，而且是幾乎最相近的好的純大豆油脂來(lái)相混合，難道不對(duì)嗎？有的還進(jìn)一步改良工藝，配混大體均勻后，用膠體磨研磨，或者再反復(fù)多磨，使之充分互溶，再不行，加熱么！對(duì)如此的一味追求努力者，我簡(jiǎn)直難以言表。 那么，制丸到底 面對(duì)些什么呢？ 首先，應(yīng)了解制丸的工作原理，然后應(yīng)懂得設(shè)備的構(gòu)造和作用，再次需知道使用物料的特性，最后應(yīng)熟悉工藝 *作應(yīng)用。那么，只要此溫度調(diào)到 10~14 攝氏度就能快了嗎？答案也正如我所言，非也！所以，如何系統(tǒng)地組合各個(gè)工序工藝參數(shù)，不斷實(shí)踐、不 斷尋找并分析解決問(wèn)題，走最佳組合工藝路線才是正確發(fā)展提高之道。對(duì)于當(dāng)機(jī)者而言，無(wú)論你在意與否，實(shí)際都在面對(duì)幾乎 70 余個(gè)工藝及設(shè)備變數(shù)，一 些很直接地顯性，一些隱性，一些是共同差異而暴露現(xiàn)象，一些是單項(xiàng)差錯(cuò)就給你顏色看。 第四章 軟膠囊制備制丸工序工藝和設(shè)備應(yīng)用 制丸，在我國(guó)已有約七十多年的歷史了，最早的產(chǎn)品是魚(yú)肝油丸，采用美國(guó)產(chǎn)平模設(shè)備，絕大部分是靠手工作業(yè) .。Ε、水份 47%。 3%之內(nèi)，VA、 VC 含量及崩解度等均符合產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)）。由于以上膠液的粘度、水份在軟膠囊制丸中已屬理想值，故小組成 員大膽設(shè)想，根據(jù)“糊狀膠丸”內(nèi)容物的特殊性，在壓丸工藝條件成熟，并嚴(yán)格溶膠工藝紀(jì)律的前提下，考慮調(diào)整膠液的質(zhì)量參數(shù)。對(duì)色素的理化 性質(zhì)再作進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。這一問(wèn)題又成為必須解決的問(wèn)題。第一是設(shè)備的內(nèi)容物料管路系統(tǒng)易堵塞及爆裂。根據(jù)混懸液的留樣觀察比較，得出最佳球磨時(shí)間為 48小時(shí)。通過(guò)對(duì)各類助懸劑進(jìn)行小樣試驗(yàn)和樣品留樣觀察 ，最后選出天然 FL H100 劑為效果較理想的助懸劑。 （一） 解決混懸液分層問(wèn)題 （ 1）通過(guò)查閱資料，找出混懸液分層原因。 措施：掌握混懸液中各種原料的理論性質(zhì)；找出分層的理論原因；尋找合適的助懸劑；小樣試驗(yàn)；樣品留樣觀察。 1．主攻方向 由于內(nèi)容物 —— 混懸液的制備是“糊狀膠丸”制丸的關(guān)鍵，因此主攻方向首先定在混懸液的預(yù)處理及制備上。于是徹底淘汰了相對(duì)勞動(dòng)強(qiáng)度高、生產(chǎn)效率低、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性相對(duì)較差、自動(dòng)化程度較低和制造成本較高的平模壓丸機(jī)。不知有哪位使用過(guò)貝利機(jī)，體會(huì)一定很深，不但可以控制內(nèi)容物料溫度，而且有粉碎作用外還有剪切作用，使原來(lái)本料粘稠并流態(tài)差的變良好流態(tài)，特別適合軟膠囊制備使用！并且?guī)缀跽撁雭?lái)計(jì)算處理時(shí)間的！細(xì)度可以使靈芝孢子粉破壁率達(dá)到 70~90%，可想而知對(duì)于軟膠囊制備而言的過(guò)剩。這樣，完全可以達(dá)到軟膠囊制丸所需要的相對(duì)細(xì)度。將最終噴霧干燥所得的料粉取樣檢驗(yàn)。待溫度達(dá)到 90℃上下時(shí)，即可轉(zhuǎn)換為自動(dòng)控制，此時(shí)開(kāi)始正式噴霧生產(chǎn)，每隔 20 分鐘，收料一次。本 *作要求先低壓均質(zhì)兩次，后高壓均質(zhì) 2 次。按下啟動(dòng)按鈕，在不加壓的狀態(tài)下運(yùn)轉(zhuǎn) 1分鐘，使泵體排盡空氣。進(jìn)行中間調(diào)配是為了噴霧干燥得到純度的浸膏粉，也便于保存物料。方法是先加入少量物料，調(diào)節(jié)前輥，后輥及中間輥的距離，使物料在研磨時(shí)不致下漏及旁溢。膠磨 *作是開(kāi)啟冷卻水，將膠磨刻度盤的指示調(diào)節(jié)至 18，稱取與物料重量 1： 1的純水，即可進(jìn)行膠磨機(jī)膠磨，邊加入物料，邊加入純水，保證出料口的料漿均勻順利。 3．滅菌 4．粉碎 可以使用常規(guī)粉碎機(jī)，注意控制相對(duì)細(xì)度即可。然后入水池中（不適宜用中藥清洗機(jī)），用清水沖洗，直至青綠潔凈，用純水將鮮白果沖洗一遍。 此主題相關(guān)圖片如下： ▲目前比較普遍使用的配油罐 四 、關(guān)于植物浸膏類內(nèi)容物配制料液 說(shuō)簡(jiǎn)單，實(shí)際絕大多數(shù)單位在開(kāi)發(fā)新軟膠囊產(chǎn)品時(shí)，從配方設(shè)計(jì)時(shí)就存在了缺陷，看了幾天前面大家的貼，總覺(jué)得此章難落筆。如純油性質(zhì)的內(nèi)容物料，一般在帶有攪拌器的密閉容器設(shè)備中 20~30 分鐘左右就達(dá)到了目的。 他們的問(wèn)題是： 第一 ,完全沒(méi)有考慮到膠殼上色，并且溶于內(nèi)容物稀釋劑； 第二 ,忽視了設(shè)備性能具體參數(shù)，認(rèn)為越貴越大型同類設(shè)備就越好，另外出料口形式不對(duì) ，所以料不會(huì)半透明，顆粒也大，壓丸時(shí)正好嵌在接縫線處就漏油，成品率降低，同時(shí)裝量差異和標(biāo)示量均一度下降等； 第三 ,選用的助懸劑一定時(shí)間后使囊殼薄弱處變脆爆裂； 第四 ,配料罐對(duì)粘性物料的適用性沒(méi)有，或者根本沒(méi)有在選型時(shí)注意攪拌扭力與物料匹配問(wèn)題； 第五 ,忽視原料油質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)重要性等等。我建議定制，將物料粘度、裝量告知制造商設(shè)計(jì)制作，完全可以沒(méi)有問(wèn)題的，比如 XX 就有許多藥機(jī)制造企業(yè)，但是不要“大興”的，一般真正具有自己的高壓容器制造執(zhí)照的，是基本可以信賴的，剩下的只是經(jīng)濟(jì)價(jià)格問(wèn)題了。 關(guān)于膠囊粘，主要控制明膠質(zhì)量及其在化膠時(shí)的水解程度，以及洗丸徹底、壓丸漏油丸少、撿廢丸質(zhì)量和二次洗丸的質(zhì)量，不妨最后可以考慮膠囊拋光時(shí)涂抹一微層非氧化性、滑爽性等的光亮保護(hù)層。 (3)最好的軟膠囊混懸型料液的混料、研磨微細(xì)及同樣粘厚又流態(tài)好、不分層的設(shè)備是貝利機(jī)，速度快捷，干粉一分鐘內(nèi) 一料解決，達(dá)到 300 目左右，又有冷卻控溫裝置 (0~25℃ )，保證各種怕高溫物料質(zhì)量。 我一般使用 XX 助懸劑，價(jià)格相對(duì)比較便宜；溶解稀釋劑我一般使用精制植物油，二者總體價(jià)格比公司目前使用的大大的低，效果也好，適用性也廣很多。 一．西藥混懸型軟膠囊內(nèi)容物配置問(wèn)題事例 下面是前幾年一家公司新藥開(kāi)發(fā)后就發(fā)現(xiàn)一些生產(chǎn)困難的質(zhì)量問(wèn)題 ,主要是滲色、漏油和分層 ,有當(dāng)時(shí)的也有一二個(gè)月后的 ,咨詢答復(fù)供大家參考引用，因?yàn)樵搯?wèn)題涉及了產(chǎn)品配伍、內(nèi)容物配制、應(yīng)用設(shè)備和暫時(shí)應(yīng)對(duì) *作等，所以作一個(gè)引子來(lái)展開(kāi)本章的內(nèi)容。一是改良提高或進(jìn)一步應(yīng)用好，也會(huì)遇到外加工等需要，還有就是新品開(kāi)發(fā)項(xiàng)目等。 8．其它： 制訂、修訂、批準(zhǔn)、執(zhí)行等程序與內(nèi)容：略。 D． XX 溶劑：必須符合《中國(guó)藥典》規(guī)定或 GB食品級(jí)規(guī)定。 7．質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 1）原輔料：藥用和食用各自對(duì)應(yīng)使用。按 GMP 要求執(zhí)行，一般膠液盛放的專用桶，其它均使用不銹鋼桶、盆等。 T．檢查電氣、蒸汽、設(shè)備設(shè)施系統(tǒng)的安全。電插座插入吻合，銷頭擰緊銷牢，不得帶電熱插拔！ O．正確取樣留樣一小碗，待 QC人員出正確檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。