胃癌化療多藥耐藥研究進(jìn)展(存儲(chǔ)版)
【正文】 多柔比星等 。 Ikeguchi等研究發(fā)現(xiàn)順鉑可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡 ，經(jīng)順鉑處理后 ， 野生型 P53（ +） 、 bcl2()的胃癌細(xì)胞株 MKN45和 MKN74細(xì)胞凋亡指數(shù)顯著高于突變型 P53（ +） 或 P53（ ） 、 bcl2（ +） 的胃癌細(xì)胞株 HSC3 MKN28和 KATOⅢ 胃癌細(xì)胞凋亡指數(shù) 。1誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡 ，通過非 P53途徑 。 （七）線粒體基因組與腫瘤耐藥 (1) 線粒體基因組 (mtDNA)的結(jié)構(gòu) 人 mtDNA是一個(gè)環(huán)狀 16569堿基的分子 ， 編碼氧化磷酸化所必需的成分 ， 還包括線粒體蛋白合成所需的 12S、16SrRNA基因及 22tRNA基因 。 Litchman等用 PSC833聯(lián)合化療治療難治性和復(fù)發(fā)性白血病 ， 總有效率為 44%， 其中完全緩解率為 32%， 部分緩解率為 11%。 （三）多藥耐藥基因蛋白表達(dá)程度和功能的檢測 檢測耐藥基因蛋白表達(dá)程度包括免疫印跡分析(Western blot)及免疫組織化學(xué) 。 某些中藥可能對 MDR有逆轉(zhuǎn)效果 。 ③ MDR逆轉(zhuǎn)方面 ， 目前有效的 MDR逆轉(zhuǎn)劑尚不多 ， 且副作用較多 。 檢測基因擴(kuò)增的方法有聚合酶鏈反應(yīng) (PCR)和 Southern blot分子雜交技術(shù) 。 mtDNA與耐藥和 Pgp基因表達(dá)有關(guān) ?；顧z標(biāo)本定量 RTPCR表明 ， TA/βactin 之比可以作為評價(jià) 5FU化療敏感性的指標(biāo) ，TS過量表達(dá)的病例對化療幾乎無效 。 Hayashi等研究發(fā)現(xiàn) ， Fas抗原在 6株胃癌細(xì)胞株 MKN4 MKN MKN KATOⅢ 、MKN2 MKN74胃癌細(xì)胞中均有不同程度的表達(dá) ， 抗 Fas單克隆抗體可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡 ， 其誘導(dǎo)凋亡的敏感性與 Fas抗原表達(dá)水平呈正相關(guān) 。 Bax有促凋亡作用 ， 在耐藥的白血病細(xì)胞和卵巢癌細(xì)胞中 Bax的表達(dá)明顯減少 ， 慢性淋巴細(xì)胞白血病病人其 Bcl 2/Bax的比值與化療敏感性成反比 。 （四） DNA拓樸異構(gòu)酶 Ⅱ DNA拓樸異構(gòu)酶 Ⅱ （ ToPoⅡ ） 定位于細(xì)胞核 ， 它的含量和活性的改變與某些腫瘤的耐藥性有關(guān) 。 （三）谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶 谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶 （ GST） 是一組具有解毒和結(jié)合蛋白功能的同工酶 。 （ 3） p53對化療藥物敏感性的影響 Cascinu 等對局部進(jìn)展期不能被切除的 30例胃癌進(jìn)行化療 ， 化療方案為每周順鉑 40mg/m2， 表阿霉素 35 mg/m2， 5FU 500 mg/m2,6SLeucovorin 250 mg/m2, 及谷胱甘肽 1500 mg/m2共 8次 。 （ 3） p53及其效應(yīng)因子 p21尚參與細(xì)胞周期第二檢測點(diǎn) G2/M過度期協(xié)調(diào) ， 主要發(fā)生于 pRb陰性細(xì)胞 ， 否則 ，p21仍以介導(dǎo) G1期阻滯為主 。 最近的研究發(fā)現(xiàn) MRP MRP3與柔紅霉素 、 順鉑 、長春新堿等耐藥性有關(guān) 。 應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄 PCR和雙酶標(biāo)免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn) ， 在 MDR同一細(xì)胞株上同時(shí)存在mdr mrp基因及 Pgp和 MRP表達(dá) ， 說明多藥耐藥機(jī)制的復(fù)雜性和多樣性 。MRP主要轉(zhuǎn)運(yùn)以谷胱甘肽 、 葡萄糖酸酯或硫酸酯的結(jié)合物形成的抗癌藥物 ， 亦可以藥物原型形式轉(zhuǎn)運(yùn) 。MRP3在肝臟中定位于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞膜以及門脈周圍的肝細(xì)胞膜 。 MRP主要分布在肺 、 肌肉組織 、 睪丸和外周血單個(gè)核細(xì)胞內(nèi) ， 而在肝臟 、 大腸 、 十二指腸 、 腎臟 、 卵巢 、 胎盤和腦組織等表達(dá)較低 。 1993年 Scheper等在肺癌細(xì)胞株上發(fā)現(xiàn)相對分子質(zhì)量為 110 000的蛋白 (LRP)過度表達(dá) ，并認(rèn)為是導(dǎo)致該細(xì)胞 MDR的主要原因 。 mrp mRNA全長 ， 編碼 1531個(gè)氨基酸組成的分子量為 190KD的蛋白質(zhì) 。人類 mdr1基因由 4 500個(gè)堿基對組成 ， 位于7號染色體 q21上 ， 其 mRNA為 。 胃癌術(shù)前輔助化療 ， 對于不能手術(shù)的胃癌有效 ， 而且對手術(shù)后有肝轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者有作用 。 Paclitaxel（ taxol） 是從太平洋紅豆杉樹皮分離出來 ， 阻礙形成微小管的主要蛋白質(zhì) tubulin而發(fā)揮抗癌作用； taxotere系從歐洲紅杉葉來源的半合成taxol 類似物 ， 已用于胃癌聯(lián)合化療中 。 由于腫瘤細(xì)胞的耐藥性 ， 化療療效常欠理想 。 原發(fā)性耐藥指化療開始時(shí)已經(jīng)存在 ， 繼發(fā)性耐藥指在化療過程中產(chǎn)生的耐藥性 。 (二 )聯(lián)合化療 胃癌化療常用的是 5FU、 FT20 UFT、 氟鐵龍 （ furtulon, 5’DFUR） 等氟尿嘧啶類與絲裂霉素 、 順鉑 、 卡鉑 、 阿霉素和表阿霉素（ epirubicin,THP） 等 1~2種藥物聯(lián)合應(yīng)用 。 常用的藥物為 5FU、 CDDP、 阿霉素 、 表阿霉素 、 絲裂霉素 、 拓?fù)洚愇锩敢种苿?，CPT11及 VP1 MTX、 Taxol、 Taxotere等 。 如果 2個(gè)ATP結(jié)合點(diǎn)的任何一個(gè)失活 ， 則導(dǎo)致細(xì)胞的MDR功能喪失 。 MRP碳末端核酸結(jié)合位點(diǎn)上末位 12個(gè)氨基酸為特征性標(biāo)志 ， MRP和 Pgp在第 8兩個(gè)氨甚酸位點(diǎn)上不一致 。 LRP基因測序表明 ， 氨基酸序列有 %與褐鼠的穹窿體主蛋白 (major vault protein， MVP)具有同
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