胃癌化療多藥耐藥研究進(jìn)展-免費閱讀
【正文】 近來有報道將抗腫瘤藥物與蛋白 、 多肽等載體交聯(lián) ， 或包入脂質(zhì)體 ， 可以克服藥物外排 ，逆轉(zhuǎn) MDR；而將化療藥物與單克隆抗體相連 ， 借助抗體 抗原的特異識別機制 ， 實現(xiàn)藥物的主動靶向 。 (二 )多藥耐藥基因 mRNA表達(dá)程度檢測 mRNA檢測方法有 Northern blot、 RNA酶保護法 、 mRNA原位雜交及逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng) (RTPCR)等 ， 其中以 mRNA原位雜交及 RTPCR法常用 ， 因其可分析少量活檢組織 。 三、胃癌多藥耐藥性逆轉(zhuǎn) Pgp或 MRP相關(guān) MDR的藥物逆轉(zhuǎn)劑 分 類 逆 轉(zhuǎn) 劑 作 用 機 制 鈣通道阻滯劑 維拉帕米、 caroverine 抑制 mdrl、 MRP mRNA和蛋白表達(dá) 鈣調(diào)素抑制劑 吩噻嗪、三氟吡拉嗪 Pgp或 MRP竟?fàn)幮砸种苿? 奎尼丁類 奎尼丁、奎啉 MS209 同上 咪唑噻唑類 N2761 N2761 27617 同上 利尿酸類 丙磺舒 同上 免疫抑制劑 環(huán)孢素 A及類似物 PSC833 同上 tripranol及類似物 他莫昔芬、氯米芬 同上 合成異戊二烯樣藥物 N（ P甲苯基）雙苯丙胺 同上 抗瘧藥 氯喹 同上 去污劑 吐溫 80 同上 單克隆抗體 MRK16 免疫抑制作用 反義寡核苷酸 mdrlAS MRPAS 抑制 Mdrl/Pgp和 MRP蛋白表達(dá) 目前已應(yīng)用于臨床作 MDR逆轉(zhuǎn)治療的藥物主要包括鈣通道阻滯劑和環(huán)孢素及類似物PSC833等 。 CPT11對 TS過量表達(dá)的病例有效 ， 可望成為二線化療藥物 。Yamamoto等發(fā)現(xiàn) ， TGF223。 Bax 低表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞MCF7轉(zhuǎn)入 Bax基因后 ， 顯著地增加了腫瘤細(xì)胞對表阿霉素誘導(dǎo)的凋亡的敏感性 。 以 ToPoⅡ 為靶點的藥物 ， 通過凍結(jié) DNA裂開酶復(fù)合物產(chǎn)生 DNA斷裂 ， 最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡 。 根據(jù)其結(jié)構(gòu) 、 生化和免疫學(xué)的特點不同 ，GST分為堿性 （ α類 ） 、 中性 （ μ類 ） 和酸性 （ π類 ， 大鼠為 P） 三大類 ， 均為二聚體 ， 三類之間無交叉免疫作用 。 以 CT和內(nèi)鏡評價治療效果 ， 作者發(fā)現(xiàn) P53陰性者化療的反應(yīng)率顯著高于 P53陽性者 （ 71%與 12%， P= ） 。 （ 4） p53調(diào)控的 1433ζ蛋白是 DNA損傷制劑誘導(dǎo)的強表達(dá)蛋白 ， 其功能是導(dǎo)致 G2期阻滯 。 (二 )p53與胃癌耐藥 P53是目前與化療敏感關(guān)聯(lián)較高的基因 ， 不僅與凋亡和 DNA修復(fù)有關(guān) ， 而且在惡性腫瘤中突變率最高 。 （ 4） Pgp、 MRP和 LRP的臨床意義 Pgp、 MRP和 LRP蛋白及其基因表達(dá)水平與人類腫瘤原發(fā)性和獲得性耐藥有關(guān) 。 Kool等在胃癌細(xì)胞株上發(fā)現(xiàn) MRP2 mRNA水平增高 。 MRP6主要分布在肝和腎臟 。 MRP主要定位于細(xì)胞膜上 ， 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 、 高爾基復(fù)合體亦有少量分布 。 通過熒光原位雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn) LRP基因定位于 16號染色體短臂 ～ 16 p ， 與 MRP的基因位置相近 。MRP結(jié)構(gòu)與 Pgp相似 。 Pgp是由 1280個氨基酸構(gòu)成 ， 并組成 2個同源部分 ， 每一部分包含 6個跨膜功能區(qū)和 1個ATP結(jié)合點 。 它能延長患者的生存期 。 喜樹堿 （ camptothein,CPT） 為中國喜樹堿提出的植物生物堿 ， 系拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomerase)Ⅰ 型阻斷劑 。 20世紀(jì) 60年代末 ， Biedler和 Riehm在中國倉鼠肺細(xì)胞上成功地篩選出對放線菌素 D耐藥的細(xì)胞株 ， 這種細(xì)胞株對結(jié)構(gòu)與作用機制不同的多種藥物 ， 如長春新堿 、 柔紅霉素和絲裂霉素等產(chǎn)生耐藥性 ， 此種現(xiàn)象稱多藥耐藥性 (multidrug resistance, MDR)。 MDR包括原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥 。 其衍生物 CPT11 在臨床 Ⅱ 期試驗中 ， 對進(jìn)展期胃癌有效率約 20%。 此外 ， 胃癌術(shù)前化療可使胃癌 TNM分期減低的作用 ，如原有肝轉(zhuǎn)移的第 Ⅳ 期不能手術(shù)的胃癌患者 ，術(shù)前化療后可能使手術(shù)成為可能 。 跨膜功能區(qū)具有疏水性 ， ATP結(jié)合點則為藥物的泵出提供能量 。 MRP和 Pgp有 19%同源性 。 LRP基因長 。 MRP的底物是與谷胱甘肽的親脂性復(fù)合物以及陰離子殘基 ， 包括白細(xì)胞三烯 C D E4，以及 S（ 2， 4二硝基苯酚 )谷胱甘肽 。 目前有關(guān) MRP2～ 5的生理功能仍不甚清楚 。 MRP2可致腫瘤細(xì)胞對某些化療藥物 (如順鉑 、 長春新堿 )產(chǎn)生耐藥性 。 Yeh研究了 Pgp在胃癌中表達(dá)與化療療效 （ 含柔紅霉素或依托泊苷的方案 ） 之間的關(guān)系 ， 發(fā)現(xiàn) 30例患者中 3例 Pgp陽性 ， 其中無一例化療有效 ，但 27例陰性中 19例化療有效 (P=)， 說明Pgp與胃癌化療反應(yīng)相關(guān) 。 （ 1） p53與細(xì)胞周期阻滯 p53可引起 G0/G1期和 G2/M期阻滯： （ 1） 由野生型 p53激活片段 （ WAF1） 基因產(chǎn)物 p21介導(dǎo) G0/G1期阻滯 。 G2/M阻滯的細(xì)胞更易導(dǎo)致凋亡 。 作者認(rèn)為術(shù)前 P53狀態(tài)與胃癌病人化療反應(yīng)有關(guān) 。前兩類在人體主要分布于肝臟 ， 后一類分布于胎盤中 ， 亦稱 GSTπ， 為胎盤型 GST。這些藥物包括依托泊苷 、 替尼泊苷和
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