【正文】 睪丸腫瘤、滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 和兒童白血病已取得根治性效果 腫瘤內(nèi)科追求的目標(biāo) —— 由姑息到根治 Arnold Zweig Duschinsky 抗腫瘤藥物發(fā)展 ? 40s 氮芥 ? 50s 環(huán)磷酰氨、氟尿嘧啶 ? 70s 阿霉素、鉑類藥物 ? 80s 紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 ? 00s 分子靶向治療 ? 20世紀(jì)末 ~21世紀(jì) ? Cytotoxics繼續(xù)發(fā)展 ,以細(xì)胞毒藥物為主，新藥物不斷出現(xiàn) ? 新的分子靶點(diǎn)藥物 (EGFR VEGF) ? Biotherapy研究 ? Gene Therapy? 26 Doxorubicin Etoposide Vincristine Ifosfamide Topotecan Paclitaxel 45 15 Cyclophosphamide Carboplatin Nitrogen mustard Total No. Approved Drugs 65 55 35 25 5 Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab Ibritumomab/Tositumomab/Bortezomib Cancer Drug Development: 1945Present 75 85 Years 0 Cisplatin Fluorouracil 27 腫瘤治療靶點(diǎn) DNA mRNA 蛋白 蛋白組合 /網(wǎng)絡(luò) 細(xì)胞 (細(xì)胞增殖周期 ) 組織 /器官 個(gè)體 分子靶向 藥物治療 (調(diào)控 ) 細(xì)胞毒 藥物治療 (殺滅 ) (癌的特異分子及信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng) ) 腫瘤內(nèi)科治療藥物 烷化劑 ? 氮芥類： HN2, CLB, CTX, IFO, chlorambuci, estramustine, melphalan ? 氮丙啶類 : thiotepa ? 烷基磺酸鹽類： busulfan ? 亞硝脲類： BCNU, CCNU, streptozocin ? 鉑類： CBP, DDP, LOHP ? 非經(jīng)典的烷化劑： HMM, DTIC, PCB, temozolomide 抗代謝藥 ? 葉酸類似物： MTX, pemetrexed ? 嘌呤類似物： fludarabine, mercaptopurine, thioguanine ? 腺苷類似物： cladribine, pentostatin ? 嘧啶類似物： 5FU, floxuridine, capecitabine, Arac, GEM ? 尿素替代物： HU 天然產(chǎn)物 ? 抗腫瘤抗生素： BLM, MMC, ACD, ADM, EPI, daunorubicin, idarubicin, mitoxantrone, valrubicin ? 鬼臼毒類： VP16, VM26 ? 微管藥物： DTX, PTX, VLB, VCR, VDS, NVB ? 喜樹鹼類似物： CPT11 TPT ? 酶： asparaginase 靶向藥物 ? 單抗： alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, panitumumab, rituximab, trastuzumab ? 分子靶向治療： bortezomib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, sorafenib, sunitinib 近年開發(fā)的新品種 ?亮丙瑞林 (Leuprorelin) ?替尼泊甙 (Teniposide) ?長(zhǎng)春瑞賓 (Vinorelbine) ?多西他賽 (Docetaxol) ?吉西他濱 (Gemcitabine) ?來曲唑 (Letrozole) ?利阿唑 (Liarozole) ?馬立馬司他 (Marimastat) ?奧沙利鉑 (Oxaliplatin) ?雷替曲賽 (Reltitrexed) ?SNZPSC833 ?拓?fù)涮婵?(Topotecan) ?卡培他濱 (Capecitabine) ?Rubitecan ?替拉扎明 (Tirapazamine) ?抗 Her2/neu人單克隆抗體(Trastuzumab) 新型細(xì)胞毒類藥物 ? 抑制微管蛋白解聚：紫杉類 (紫杉醇、泰素帝 ) 拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅰ 抑制劑：喜樹堿類 （伊立替康、拓?fù)涮婵担? 多靶點(diǎn)葉酸抑制劑：培美曲塞 1990年后抗腫瘤藥物的進(jìn)展 ? 藥物劑型的發(fā)展 脂質(zhì)體藥物：脂質(zhì)體紫杉醇 納米藥物：白蛋白納米紫杉醇 PEG脂質(zhì)體藥物：楷萊 微囊藥物： supertek 藥物輸送技術(shù) 抗體偶聯(lián)技術(shù)： Zavalin， denileukin 1990 年后抗腫瘤藥物的進(jìn)展 ? 分子靶向藥物 小分子靶向藥物：酪氨酸激酶抑制劑 組蛋白去乙酰化酶抑制劑 蛋白酶體抑制劑 單克隆抗體： antiCD20 antiHER2， antiVEGF anti EGFR 傳統(tǒng)化療藥物與分子靶向藥物的對(duì)比 傳統(tǒng)化療藥物 分子靶向藥物 作用靶點(diǎn) 細(xì)胞周期 癌特異蛋白分子 DNA,RNA或蛋白質(zhì) 核苷酸片斷 信號(hào)傳導(dǎo)通路 選擇特異性 選擇性差 特異性 治療窗窄 毒性 毒性大 低的非特異性毒性 造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng) 易與內(nèi)分泌、生物品、 器官 化療、放療聯(lián)合治療 治療療效 姑息作用 有可能通過檢測(cè)基因的突 不能預(yù)測(cè) 變和其它標(biāo)志物預(yù)測(cè)療效 差別很大 而療效明顯 腫瘤細(xì)胞周期 Tc ( 細(xì)胞周期 ) S期： DNA合成期， DNA含量增加 1倍 G2期： 以 S期合成的 DNA為模板轉(zhuǎn)錄合成 RNA， 再翻譯合成蛋白質(zhì) M期： 有絲分裂期，生成兩個(gè)含有全部遣傳信息的子細(xì)胞 G1期： 子細(xì)胞合成 RNA和蛋白質(zhì)，繼續(xù)長(zhǎng)大為 S期合 DNA作準(zhǔn)備 腫瘤細(xì)胞群的組成 增殖部分： S期細(xì)胞對(duì)細(xì)胞周期特異性藥物敏感。 ? 靶點(diǎn)包括腫瘤分化、周期、凋亡、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等過程中，從 DNA/酶水平的任何分子。407:249. 71 VEGF Overexpression in Selected Tumors Tumour Type % Tumors Correlation NSCLC 45 55% Recurrence, Survival Colorectal 40 60% Recurrence, Survival Breast 30 60% Vascular density, RFS, Survival Prostate 30% Vascular density, RFS Renal Cell 30 100% Vascular density 抗血管生成藥物 ? 貝伐單抗是針對(duì) VEGF人工合成的一種重組人源化 IgG1型單克隆抗體。 ? 生物醫(yī)學(xué)工程研制和開發(fā)： ? 粒細(xì)胞集落刺激因子 (GCSF ) ? 粒－巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GMCSF) ? 白細(xì)胞介素 11（ IL11） ? 促血小板生成素 (TPO) ? 促紅細(xì)胞生成素 (EPO) 造血細(xì)胞集落刺激因子（ CSFs） 86 v v vv vv vv vv vv vv 自己復(fù)制因子 IL3 GMCSF IL6 IL11 GCSF HSC CFU CFU Blast GEMM