藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮指導(dǎo)原則-預(yù)覽頁
【正文】 二）臨床試驗(yàn)研發(fā)進(jìn)程1．臨床藥理學(xué)研究新藥上市申請(qǐng)應(yīng)有臨床藥理學(xué)研究支持對(duì)藥物的安全性和有效性的評(píng)估。臨床藥理學(xué)研究通常是非治療目的，一般在健康志愿者中進(jìn)行，以減少疾病本身對(duì)結(jié)果判定的影響。給藥方式包括單劑量和多劑量。人體首次臨床試驗(yàn)的最大推薦起始劑量（Maximum Remended Starting Dose，MRSD），應(yīng)是預(yù)期在人體不出現(xiàn)不良反應(yīng)的劑量。應(yīng)根據(jù)藥物擬定的目標(biāo)適應(yīng)癥人群的特點(diǎn)，確定終止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于存在潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)的藥物，應(yīng)考慮到由于可參考的安全性數(shù)據(jù)有限，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與人體之間可能存在的差別等，首次人體耐受性試驗(yàn)應(yīng)在少數(shù)個(gè)體進(jìn)行試驗(yàn)，如生物大分子藥物，首例耐受性試驗(yàn)應(yīng)從單個(gè)受試者開始，在得到了安全性數(shù)據(jù)后再?zèng)Q定進(jìn)行以后的試驗(yàn)，以降低風(fēng)險(xiǎn)和保護(hù)受試者。許多情況下，在單次給藥耐受性試驗(yàn)的同時(shí)可進(jìn)行單次藥代動(dòng)力學(xué)研究，多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究與多次給藥的耐受性試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行。藥代動(dòng)力學(xué)研究可參照相關(guān)指導(dǎo)原則。在獲得藥物單次藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果后再進(jìn)行多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究，以了解重復(fù)給藥后藥物的吸收程度、藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間、藥物在體內(nèi)的蓄積程度等。一般情況下，在單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究中，應(yīng)選擇一個(gè)合適的劑量進(jìn)行食物對(duì)藥物影響的研究。如果有適宜的測(cè)定方法，在患者中依據(jù)藥效學(xué)數(shù)據(jù)可以對(duì)藥物活性與潛在有效性進(jìn)行早期評(píng)估，而且還能為隨后開展的，在目標(biāo)適應(yīng)癥人群中進(jìn)行的給藥劑量和給藥方案的確定提供依據(jù)。隨后的臨床試驗(yàn)通常是隨機(jī)化和對(duì)照研究。探索性臨床試驗(yàn)所使用的藥物劑量，通常低于臨床藥理學(xué)研究所提示的最大耐受劑量，如果高于該劑量，應(yīng)補(bǔ)充開展相應(yīng)的臨床藥理學(xué)研究，以提供必要的數(shù)據(jù)支持。研究內(nèi)容涉及劑量效應(yīng)關(guān)系的進(jìn)一步探索，或?qū)Ω鼜V泛人群、疾病的不同階段，或合并用藥的研究。在確證性臨床試驗(yàn)同時(shí)可進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥物基因組學(xué)研究等。研究方法包括臨床藥理學(xué)研究、臨床試驗(yàn)、觀察性藥物流行病學(xué)研究和薈萃分析等。使用原始研發(fā)計(jì)劃中或上市后研究及應(yīng)用中的數(shù)據(jù)，有可以省略某些研究的可能性。3．特殊人群與普通人群比較，特殊人群的獲益與風(fēng)險(xiǎn)比可能有所不同，或者預(yù)計(jì)需要調(diào)整給藥劑量或給藥時(shí)間，此種特殊人群，應(yīng)進(jìn)行專門的臨床試驗(yàn)。同樣，計(jì)劃用于妊娠期的藥物臨床研究涉及妊娠期婦女，妊娠期、胎兒和兒童的隨訪評(píng)價(jià)也非常重要。某些藥物可能在早期研發(fā)階段就用于兒童。早期臨床試驗(yàn)中，與基因組相關(guān)的用藥劑量、有效性或安全性的數(shù)據(jù)雖然受到樣本量的限制缺乏確定性，但為后期臨床試驗(yàn)（確證性臨床試驗(yàn)）的藥物劑量和受試人群的選擇提供了依據(jù)。在研究開始實(shí)施前，每一部分應(yīng)明確寫入臨床試驗(yàn)方案中。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括平行對(duì)照、成組序貫、交叉、析因、適應(yīng)性設(shè)計(jì)等，一般建議采用平行對(duì)照設(shè)計(jì)。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃參照相關(guān)指導(dǎo)原則。除極個(gè)別情況外，受試者不應(yīng)同時(shí)參加兩個(gè)或以上的臨床試驗(yàn)。當(dāng)危害存在時(shí)（例如：試驗(yàn)涉及有誘變效力或有生殖系統(tǒng)毒性的藥物），試驗(yàn)應(yīng)提供合適的避孕措施。一般建議采用安慰劑對(duì)照，如果選擇其他的對(duì)照，建議事先溝通。3．樣本量估算試驗(yàn)規(guī)模受研究疾病、研究目的和研究終點(diǎn)的影響。試驗(yàn)終點(diǎn)是用于評(píng)價(jià)與藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、藥效學(xué)測(cè)定、藥物有效性和安全性等藥物作用有關(guān)的研究指標(biāo)。僅當(dāng)替代終點(diǎn)極可能或已知可以合理地預(yù)測(cè)臨床終點(diǎn)時(shí)，替代終點(diǎn)才可以作為主要指標(biāo)。當(dāng)需要考慮多個(gè)分層因素時(shí)，可采用動(dòng)態(tài)隨機(jī)化合理分配受試者以保持各層的組間均衡性。雙盲試驗(yàn)中以安慰劑為對(duì)照的試驗(yàn)常采用單模擬技術(shù)維持試驗(yàn)盲態(tài)；以陽性藥品為對(duì)照的，如果陽性藥品感官上與試驗(yàn)藥物可區(qū)分或給藥方式不同，應(yīng)采用雙模擬技術(shù)維持試驗(yàn)盲態(tài)。（3）依從性用于評(píng)價(jià)受試者對(duì)試驗(yàn)藥物使用情況的方法應(yīng)在試驗(yàn)方案中寫明，確切的使用情況應(yīng)記錄在案。向相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)快速報(bào)告安全性數(shù)據(jù)。應(yīng)闡明所使用的統(tǒng)計(jì)方法以及統(tǒng)計(jì)分析軟件及其版本。研究過程中如涉及到樣本量再調(diào)整，應(yīng)提供調(diào)整的依據(jù)，并建議在盲態(tài)下進(jìn)行調(diào)整，調(diào)整后的樣本量應(yīng)大于原方案中計(jì)劃的樣本量，并說明這樣的調(diào)整不會(huì)損害試驗(yàn)的完整性。五、參考文獻(xiàn)1．General Considerations for Clinical Trials （ICH E8）2．The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drug Intended for Longterm Treatment of NonLifeThreatening Conditions （ICH E1）3．Statistical Considerations in the Design of Clinical Trials （ICH E9）4．Choice of Control Group in Clinical Trials （ICH E10）—19——
環(huán)評(píng)公示相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1