藥物臨床試驗的一般考慮指導原則-全文預覽
【正文】 內(nèi)，例如:臟器功能障礙（腎臟或肝臟疾患）患者、老年人、兒童、妊娠期及哺乳期婦女及人種亞組等。一般情況下，單次藥代動力學研究獲得的藥物半衰期的結(jié)果，可以為多次給藥藥代動力學的給藥間隔設(shè)定提供重要的信息，如對于半衰期短的藥物，多次給藥研究中藥物24小時的給藥次數(shù)可能會需要多次，還需要結(jié)合其他數(shù)據(jù)如藥物的作用機制等進行綜合分析和判斷。藥代動力學可以通過多個獨立研究進行評價，也可以作為藥效學、安全性和耐受性研究的組成部分進行評價。耐受性試驗屬于臨床早期的安全性探索試驗，為獲得更為可靠的研究結(jié)果，如果條件允許建議盡量采用隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗設(shè)計。試驗實施機構(gòu)應具備相應的設(shè)施設(shè)備和人員。另外，對于一些具有潛在高風險藥物，還要特別關(guān)注來自動物實驗的安全性數(shù)據(jù)與人體安全性之間是否可能存在的種屬差異。以起始臨床劑量給藥時應避免在人體出現(xiàn)不良反應，同時選擇的劑量應允許以合理的速度和梯度迅速達到耐受性臨床試驗的終止目標（如：基于評價耐受性、藥效學或藥代動力學特點的判斷指標）。在進行人體耐受性試驗前，應掌握兩個方面的信息，一個是非臨床研究評價結(jié)論，另一個是研究藥物或類似藥物已有的臨床研究或文獻信息。但是，有些藥物，如：細胞毒類藥物，對健康人群有危害，只能在患者中進行研究。研究內(nèi)容主要包括藥物對人體的效應（藥效學和不良反應）、人體對藥物的處置（藥代動力學）、藥物代謝及物質(zhì)平衡、劑量暴露量效應關(guān)系、藥物相互作用、藥物基因組學、定量藥理學、特殊人群的臨床藥理學、群體藥代動力學等。處方應與藥物研發(fā)的不同階段相匹配。非臨床研究數(shù)據(jù)必須能提供足夠的信息用于確定人體起始劑量和安全的暴露時間，同時也能提供研究藥物的藥理學及毒理學作用的信息。另一方面是在以目標為導向的整體臨床設(shè)計思路下，如何設(shè)計不同階段及不同研究目的臨床試驗。隨治療時間延長，一些不良事件發(fā)生頻率和強度有所增加，也有一些嚴重不良事件出現(xiàn)在藥物治療6個月后，發(fā)現(xiàn)此類不良事件需要100例患者至少暴露12個月。在評價非危重病人長期用藥的安全性時，一般應遵循如下原則：在藥物臨床研發(fā)階段，應定性和定量地描述藥物的安全性特征，臨床試驗中用于安全性觀察的時限，建議與臨床擬長期用藥的時限一致。在某些情況下，根據(jù)臨床試驗篩選結(jié)果，需要放棄或改變原來擬定的適應癥。在每個臨床試驗結(jié)束后，都應及時進行階段性獲益與風險評估，以決定終止或繼續(xù)進行臨床研發(fā)。上市后研究的目的是改進對藥物在普通人群、特殊人群和/或環(huán)境中的獲益/風險關(guān)系的認識，發(fā)現(xiàn)少見不良反應，并為完善給藥方案提供臨床依據(jù)。本指導原則采用以研究目的分類為主線對臨床試驗進行描述。按研發(fā)階段分類，將臨床試驗分為Ⅰ期臨床試驗、Ⅱ期臨床試驗、Ⅲ期臨床試驗和Ⅳ期臨床試驗。參與藥物臨床試驗的有關(guān)各方應當按各自職責承擔保護受試者職責。二、臨床試驗基本原則（一）受試者保護1．執(zhí)行相關(guān)法律法規(guī)藥物臨床試驗必須遵循世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言，執(zhí)行國家食品藥品監(jiān)督管理總局公布的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)法律法規(guī)。藥物臨床試驗的一般考慮指導原則一、概述藥物臨床試驗的一般考慮指導原則（以下稱指導原則），是目前國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于研究藥物在進行臨床試驗時的一般考慮。本指導原則主要適用于化學藥物和治療用生物制品。對于正在或?qū)⒁M行的臨床試驗方案，也應進行必要的調(diào)整。通常采用兩類方法對臨床試驗進行描述。圖1. 臨床研發(fā)階段與研究類型間的關(guān)系（實心圓代表在某一研發(fā)階段最常進行的研究類型，空心圓代表某些可能但較少進行的研究類型）概念驗證（Proof of Concept，POC）是指驗證候選藥物的藥理效應可以轉(zhuǎn)化成臨床獲益，一般在早期臨床研究階段進行，用以探索安全耐受劑量下有效性的信號，降低臨床開發(fā)風險。確證性臨床試驗的研究目的是確證有效性和安全性，為支持注冊提供獲益/風險關(guān)系評價基礎(chǔ)，同時確定劑量與效應的關(guān)系。3．階段性臨床試驗決策臨床試驗的過程，是一個不斷決策的過程。臨床研發(fā)計劃應隨著研究結(jié)果而作適當調(diào)整，例如，臨床有效性驗證的研究結(jié)果可能提示需要進行更多人體藥理學研究。安全性評價應有足夠多的樣本量和足夠長的暴露時間。首次不良事件常在最初幾個月內(nèi)出現(xiàn)，以臨床治療期6個月為例，約需要300～600例樣本量來暴露常見的不良事件發(fā)生率（例如：%～5%）和變化趨勢（增加或減少）。臨床研發(fā)計劃主要考慮兩個方面的內(nèi)容，一方面是考慮非臨床研究中是否具備充足的數(shù)據(jù)，來指導臨床試驗設(shè)計中對臨床受試者安全性和有效性的考量，以及用于臨床試驗的研究藥物是否具有穩(wěn)定的質(zhì)量基礎(chǔ)。（1）安全性研究在首次進行人體臨床試驗前，應對非臨床藥代動力學、藥理學及毒理學數(shù)據(jù)進行綜合評價。2．研究藥物的質(zhì)量應充分地描述用于臨床試驗的處方特性，包括任何可獲得的生物利用度數(shù)據(jù)。（
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