【正文】 分子中含有由四個(gè)原子組成 β內(nèi)酰胺環(huán) ★ 是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán) ★ 和細(xì)菌作用時(shí)，內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔? 抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。 使用前應(yīng)進(jìn)行皮試 ? A： 6位酰基側(cè)鏈 ? B： 6氨基青霉烷酸 青霉素類結(jié)構(gòu)組成 6氨基青霉烷酸 （ 6aminopenicillanic acid） OR C H 2 C O N HH HNSC O O H四氫噻唑環(huán) β內(nèi)酰胺環(huán) 6酰胺側(cè)鏈 ? 來(lái)源：霉菌屬的青霉菌發(fā)酵液中提取 ? 天然青霉素有 7種 G、 V、 N、 K、 X、 F等 構(gòu)型： 2S， 5R， 6R OH HNSC O O HC H 2 C O N H1 234567N HOSHO O HHNH O2 4 5 6 1 青霉素 Benzylpenicillin ? 化學(xué)名： ? (2S， 5R， 6R)3， 3二甲基 6(2苯乙酰氨基 )7氧代 4硫雜 1氮雜雙環(huán) []庚烷 2甲酸 ((2S，5S， 6R)3， 3Dimethyl6(2Benzylacetamido)7oxo4thia1azabicyclo[] heptane2carboxylic acid)。它的結(jié)構(gòu)與青霉素 G的差別是 6位酰胺基上是苯氧甲基，為吸電子基團(tuán)，可降低羥基上的電子密度，從而阻止了側(cè)鏈羰基電子向 β內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性，根據(jù)同系物原理設(shè)計(jì)合成了在酰胺基 α位引入 O、 N、 X等電負(fù)性原子的衍生物。又名羥氨芐青霉素。頭孢菌素 P抗菌活性中等，但耐藥性強(qiáng)。 β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性 ? Ⅱ . 7位氫原子以甲氧基取代可增加 β內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。 第二代 對(duì) G+抗菌效能與第一代相近或較低，對(duì) G的作用較為優(yōu)異。 β內(nèi)酰胺抗生素和酶抑制劑(Nonclassical β–Lactam Antibiotics and β–Lactamase Inhibitors) β內(nèi)酰胺類抗生素療效降低的原因 80%因產(chǎn) β 內(nèi)酰胺酶 8%因靶蛋白親和力改變 12%因外膜通透障礙 文獻(xiàn)：中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志 . 1998； 14（ 1）： 53 β 內(nèi)酰胺類抗生素療效降低的原因 ★ 產(chǎn)生 β 內(nèi)酰胺酶，滅活 β 內(nèi)酰胺類抗生素 ★ 改變細(xì)菌細(xì)胞外膜通透性，使抗生素?zé)o法進(jìn)入 菌體發(fā)揮抗菌作用 ★ 改變靶位蛋白，使抗生素?zé)o法與之結(jié)合或降低抗生素對(duì)靶位蛋白的親合力而降低抗菌作用 ★ 流出泵機(jī)制：將菌體內(nèi)抗生素泵出而產(chǎn)生耐藥 克拉維酸鉀 /棒酸 (Clavulanic Acid) ? 構(gòu)型： 2R； 5R； 3Z式 。 ? 四環(huán)素類抗生素在干燥條件下固體都比較穩(wěn)定，但遇日光可變色。 ? 在 pH26條件下， C4二甲胺基很易發(fā)生可逆反應(yīng)的差向異構(gòu)化，生成差向異構(gòu)體（ 4Epitetracycline）。差向異構(gòu)體的活性不僅減弱，而且毒性為四環(huán)素的 2~3倍，主要毒性為可引起 Fanconi綜合征，腎小管的在吸收功能受損，產(chǎn)生煩渴、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低血鉀、高尿酸血癥和酸中度。 OOH 3 CH HO HOOH 3 CHOi s o t e t r a c y c l i n e? 與金屬離子的反應(yīng)： ? 四環(huán)素類抗生素藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。 O H O HN ( C H 3 ) 2O HC O N H 2OOC H 3O HH HO H, H C l , 1 / 2 H 2 O , 1 / 2 C H 3 C H 2 O H四環(huán)素類抗生素的構(gòu)效關(guān)系 ? 1. 四環(huán)素類抗生素結(jié)構(gòu)中的四環(huán)是生物活性所必須的結(jié)構(gòu)， A環(huán)中 14位的取代基是抗菌活性基本藥效團(tuán)，改變其結(jié)構(gòu)活性消失，僅可在酰胺基上的氫進(jìn)行改變理化性質(zhì)的前藥修飾。但其作用機(jī)制與四環(huán)素類不同，為干擾細(xì)胞質(zhì)膜功能，由于膜損傷，阻止了底物蓄積，引起細(xì)胞膜里輔因子的喪失，因而 6硫四環(huán)素的毒副作用比較大。細(xì)菌對(duì)四環(huán)素類耐藥性主要是由于抗性造成的。結(jié)構(gòu)中均有氨基或其他堿性基團(tuán)，故呈堿性，與無(wú)機(jī)酸及有機(jī)酸成鹽，臨床用其硫酸鹽。主要包括五個(gè)方面： 1. 于細(xì)菌核蛋白體 30S亞基結(jié)合，使其不能形成 30S始動(dòng)復(fù)合物； 2. 引起辨認(rèn)三聯(lián)密碼錯(cuò)誤： 3. 抑制70S始動(dòng)復(fù)合物的形成，從而抑制了蛋白質(zhì)合成的始動(dòng)； 4. 抑制肽鏈延長(zhǎng)，并使第 1個(gè)tRNA自核蛋白體脫落，肽鏈中氨基酸順序排錯(cuò)，導(dǎo)致錯(cuò)誤蛋白質(zhì)合成； 5. 抑制 70S復(fù)合物解離，使核蛋白循環(huán)不能繼續(xù)進(jìn)行。 ? 抗菌譜：多數(shù) G+、少數(shù) G 、支原體、衣原體 。 1952年發(fā)現(xiàn)，第一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，由紅色 鏈絲菌產(chǎn)生，有三種結(jié)構(gòu)相似的組分混合： 紅霉素 A：活性強(qiáng) B:活性小 ,毒性大 C:活性小于 A 紅霉素 A為活性代表； B及 C為雜質(zhì) ? 性質(zhì)： ? 堿性：含叔按結(jié)構(gòu)，顯弱堿性 ? 水解：內(nèi)酯及甙鍵，對(duì)酸及堿不穩(wěn)定， PH=7穩(wěn)定 ? 脫水環(huán)合： H+下 C9=O和 C6OH發(fā)生脫水反應(yīng) ? 作用：耐藥的金葡菌、溶血性鏈球菌敏感 ? 缺點(diǎn)： ★ 水溶性差，只能口服 ? ★ 與乳糖醛酸成鹽為乳糖酸紅霉素（注射用） ? ★ 因易在胃中破壞 — 將紅霉素脫氧氨基糖 OH成酯： ? 如琥乙紅霉素（利君沙），可口服 氯霉素類抗生素 ? 一、氯霉素及其衍生物 (Chloramphenicol and its Derivatives) C H 2 O HO 2 NHH OH N H C O C H C l 2C H 2 O HH 3 C O 2 SHH OH N H C O C H C l 2C H 2 O C O C H 2 C H 2 C O 2 HO 2 NHH OH N H C O C H C l 2C H 2 O C O C 1 5 H 3 1O 2 NHH OH N H C O C H C l 2氯霉素 甲砜霉素 琥珀氯霉素 棕櫚氯霉素 氯霉素的作用機(jī)理 ? 抑制細(xì)菌的蛋白合成而引起抑菌作用，它能與細(xì)菌的 70S核糖體的 50S亞基可逆性結(jié)合，從而特異性地阻斷氨酰 tRNA與核糖體上受體結(jié)合，抑制肽鏈的延長(zhǎng)，人的某些細(xì)胞線粒體中的 70S核糖體與細(xì)菌相同，因此氯霉素可通過(guò)抑制其蛋白合成供能引起骨髓抑制和灰嬰綜合癥。若用乙?；娲趸?，稱為乙酰氯霉素，其作用與甲砜霉素相似，但硝基以 CN、 CONH NH NHR、 OH等取代時(shí)，則活性消失。 氯霉素 Chloramphenicol C H 2 O HO 2 NHH OH N H C O C H C l2? 化學(xué)名為 D蘇式 ()N[a(羥基甲基 )b羥基對(duì)硝基苯乙基 2,2二氯乙酰胺 (DThreo ? ()N[a(hydroxymethyl)bhydroxypnitrophehyl2,2dichloro acetamine])。 )A l [ O C H ( C H 3 ) 2 ] 3( C H 3 ) 2 C H O HR e s o l u t i o n C H 2 O HO 2 NHH OH N H 2D ( ) t h r e oC H 3 O H C H 2 O HO 2 NHH OH N H C O C H C l 2C l 2 C H C O O C H