【正文】 利用北京上帝新世紀(jì)生物醫(yī)藥研究所科研、技術(shù)優(yōu)勢和烏蘇里制藥的資金優(yōu)勢，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合共同 開發(fā)研制 凍干粉針產(chǎn)品注射用 氯諾昔康。該藥具有強(qiáng)力鎮(zhèn)痛和消炎作用，鎮(zhèn)痛效果好，長期使用無成癮性，靜脈注射 8mg氯諾昔康相當(dāng)于 10mg杜冷丁的效果。為使科研成果轉(zhuǎn)化成生產(chǎn)力，形成產(chǎn)業(yè)化，以提高企業(yè)產(chǎn)品的競爭能力，發(fā)揮規(guī)模化、集團(tuán)化生產(chǎn)的優(yōu)勢，為發(fā)展擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥品，改變已有鎮(zhèn)痛藥的成癮性等副作用，滿足中、重度病患對鎮(zhèn)痛藥的需求，減輕患者的痛苦，造福人類。 （ 6）國家藥品監(jiān)督管理局《藥品生 產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 1998 年修訂） （ 7）國家、部（委）、省、地區(qū)現(xiàn)行相關(guān)的技術(shù)規(guī)程、規(guī)范和定額。 （ 4）采用烏蘇里制藥自有知識產(chǎn)權(quán)和專利技術(shù)、氯諾昔康、刺五加注射用凍干粉針生產(chǎn)方法和工藝路線生產(chǎn)，以確保藥品質(zhì)量。 （ 1）對該項(xiàng)目的生產(chǎn)規(guī)模、產(chǎn)品品種、產(chǎn)量、銷售市場等情況進(jìn)行分析，并按烏蘇里制藥確認(rèn)的方案擬定建設(shè)規(guī)模和產(chǎn)品方案。 （ 5）對該項(xiàng)目投資進(jìn)行估算 ，并對投產(chǎn)后的生產(chǎn)水平、企業(yè)和社會效益進(jìn)行分析和評價。 1． 6 研究的結(jié)論、建議及主要技經(jīng)指標(biāo) 簡要結(jié)論 （ 1） 烏蘇里江制藥 有限公司以自有技術(shù)為依托開發(fā)研制的注射用凍干粉針，是經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)認(rèn)定的國家新藥。本項(xiàng)目擬定的生產(chǎn)規(guī)模適宜，產(chǎn)品方案合理，符合國家及地方藥品發(fā)展方向，能帶動和促進(jìn)醫(yī)藥、藥材種植、制藥裝備等相關(guān)行業(yè)的發(fā)展，社會效益好。 綜上，該項(xiàng)目可行。隨著我國城鎮(zhèn)職工醫(yī)療保險制度的實(shí)施和 OTC制度的實(shí)行，以及加入 WTO后的形勢，為我國醫(yī)藥工業(yè) 提供了機(jī)遇和挑戰(zhàn)并存的局面。正因?yàn)槿绱?，從宏觀上了解藥品市場就很必要。資料顯示，心血管疾病死亡占總死亡的比例男性為 33%，女性為 36%。 市場影響因素分析 （ 1）相關(guān)流行病趨勢及社會環(huán)境 老齡化比例增高，全國六十五歲以 上的人口超過百分之八，銀色經(jīng)濟(jì)逐漸成為主流經(jīng)濟(jì)。藥品市場統(tǒng)計資料顯示，中國醫(yī)藥市場增長率高于同期 GDP七個百分點(diǎn)，接近百分之十五。未來幾年，預(yù)計零售市場總量將增至 500 億。在這一調(diào)整階段，下列問題與本項(xiàng)目市場密切相關(guān)： 178。產(chǎn)業(yè)政策： 我國政府計劃在未來三年內(nèi)，計劃將現(xiàn)有 11000家醫(yī)藥商業(yè)壓縮至 600家，這一過程不是靠政府行為達(dá)成，而是靠 GSP達(dá)標(biāo)，利潤、規(guī)模等一系列市場行為調(diào)控。 2020年 1 月 1日，非 GMP達(dá)標(biāo)企業(yè)停止生產(chǎn)注射液。該品是替諾昔康的氯代物，即在替諾昔康的噻酚環(huán) 6位上（α位）引入了氯原子。因?yàn)樵撍庢?zhèn)痛效果突出，所以 Nyed公司特別把 Xefo 定位于止痛治療。 氯諾昔康產(chǎn)品的市場調(diào)查 隨著社會的不斷發(fā)展，工業(yè)化進(jìn)程的加快，飲食結(jié)構(gòu)的改變和人類壽命的延長，許多疾病日益突出，各種疼痛性疾病，如：癌癥中晚期疼痛、各種疾病手術(shù)后的疼痛、腰痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)疼痛，特別是癌癥疾病發(fā)病率越來越高，治療其疼痛的藥物需求量越來越 大，但是目前市場上治療中等程度或重度疼痛的藥物只有嗎啡、杜冷丁和曲馬多等產(chǎn)品，并且具有成癮性、呼吸抑制和鎮(zhèn)靜等副作用。氯諾昔康與國外進(jìn)口的同類藥品具有相同的療效，而且價格便宜，應(yīng)成為疼痛患者首選的良藥，具有巨大消費(fèi)市場和消費(fèi)群體。人體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)急性背痛的病人靜脈注射氯諾昔康 4毫克 /次，每天 2次，病人血漿中的強(qiáng)啡肽和β 內(nèi)啡肽的含量顯著增加。 阿片類藥物（嗎啡、杜冷?。┦乾F(xiàn)臨床廣泛應(yīng)用的用于治療中強(qiáng)度疼痛的藥物，有著其它藥物 不可比擬的效果優(yōu)勢，但其成癮性、呼吸抑制和鎮(zhèn)靜等副作用又給患者帶來了巨大的痛苦。 目前注射用氯諾昔康在我國有資格生產(chǎn)的企業(yè)只有黑龍江烏蘇里江制藥 有限公司，并且具有 5 年的保護(hù)期，本項(xiàng)目建成投產(chǎn)后，年生產(chǎn)能力 6000萬支，仍不能滿足市場的需求。用于脾腎兩虛，體虛乏力，食欲不振，腰 膝酸痛，失眠多夢”。哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院用刺五加注射液對冠心病、心絞痛以及心肌梗塞進(jìn)行臨床治療，對照組用復(fù)方丹參注射液，臨床觀察 445例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：刺五加注射液的顯效率為 %，對照組復(fù)方丹參注射液為 %。國內(nèi)市場出現(xiàn)供不應(yīng)求局面，生產(chǎn)規(guī)模已擴(kuò)增至 500t/a刺五加提取液。刺五加作為抗衰老，增強(qiáng)肌體免疫力、改善心腦血液循環(huán)、治療心腦血管疾病，將擁有巨大的患者適用群體，刺五加注射 液以其特有的療效，必然為患者所接受，市場潛力巨大。 卡鉑脂質(zhì)體凍干劑及其市場分析 通用名：卡鉑脂質(zhì)體凍干劑 化學(xué)名：順式 1， 1環(huán)丁烷二羧酸二氨鉑脂質(zhì)體 英文名： Liposomal carboplatin sterilized powder for injection 卡鉑是抗腫瘤第二代化合物，其活性高于順鉑，毒副作用低于順 鉑。該藥物的主要不良反應(yīng)有：骨髓抑制、白細(xì)胞及血小板減少、輕度食欲減低、惡心或嘔吐，對肝腎及聽神經(jīng)有影響。其中列入最新版《國家基本藥物》（ 98版）有卡鉑、順鉑等 49種。這也是癌癥治療所面臨的難題 。脂質(zhì)體靶向給藥技術(shù)是目前所有靶向給藥技術(shù)中最成熟的生物技術(shù)。 本項(xiàng)目中的卡鉑脂質(zhì)體藥品，既是采用了脂質(zhì)體靶向給藥，又采用了凍干技術(shù)保證脂質(zhì)體在長期貯存中的穩(wěn)定性和運(yùn)輸?shù)姆奖阈蕴攸c(diǎn)，是一種技術(shù)先進(jìn)可行的新型抗癌制劑。尤其是 20 世紀(jì) 70 年代以來，惡性腫瘤的發(fā)病人數(shù)以每年平均 3%5%的速度遞增。近幾年來國內(nèi)每年新增腫瘤病人約200 萬人，死亡 130 多萬人，目前全國腫瘤患者總數(shù) 450 萬人。 第三章產(chǎn)品方案及生產(chǎn)規(guī)模 生產(chǎn)規(guī)模 凍干粉針 1 億支 /年 其中：氯諾昔康 6000 萬支 /年（西藥） 卡鉑脂質(zhì)體 1000 萬支 /年（西藥） 刺五加 3000 萬支 /年（中藥） 生產(chǎn)制度 年工作日 300 天 生產(chǎn)班制 二班 冷凍干燥工序 三班 生產(chǎn)方式 間歇性生產(chǎn) 產(chǎn)品方案及其論證 （ 1）注射用氯諾昔康為國家化學(xué)藥品第六類，是一種新的昔康類非甾體抗炎藥。氯諾昔康屬于二類新藥，截止 2020年 11 月 未見國內(nèi)生產(chǎn)。 該品種的所有技術(shù)資料已上報國家食品藥品監(jiān)督管理局，有望在2020 年獲得生產(chǎn)批件。 產(chǎn)品規(guī)格及包裝 序號 藥 品 名 稱 規(guī) 格 包 裝 形 式 1 氯諾昔康凍干粉針 8mg/支 10支 /中盒 20中盒 /箱 2 卡鉑脂質(zhì)體凍干粉針 50mg/支 10支 /中盒 20中盒 /箱 3 刺五加凍干粉針 10ml 瓶 10 支 /小盒 60 盒 /箱 產(chǎn)品性能 （ 1） 氯諾昔康化學(xué)名 6氯 4 羥 2 甲基 N2吡啶基 2氫 噻吩 [2,3e]1,2噻嗪 3甲酰胺 1， 1二氧化物 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 分子式 :C13H10ClN3O4S2 性狀：淺黃色粉末 含量：（ C13H10ClN3O4S2）應(yīng)為標(biāo)示量的 %%。 體內(nèi)半衰期短 ,有良好的耐受性，對胃腸和腎臟的毒副作用較小。 PH 值： （ 5%葡萄糖液） 過氧化值： ～ 之間（ 5%葡萄糖液） 其它：應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下各項(xiàng)規(guī)定（附錄工 B）。 目前冷凍干燥技術(shù)的研究、生產(chǎn)應(yīng)用發(fā)展較快，已由原來只限于噴霧干燥、真空干燥發(fā)展到成功地應(yīng)用現(xiàn)代化的凍干技術(shù)低溫制取無菌粉末。 隨著電子工業(yè)的不斷發(fā)展，凍干作為低溫化學(xué)制粉過程，其應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓寬，用于尖端領(lǐng)域或宇航、軍事特殊領(lǐng)域，功能食品和納 米材料以及醫(yī)藥工業(yè)用于抗生素、中藥西制、生物制品、生物工程、脂 質(zhì)體類、疫苗、血制品等的大規(guī)模應(yīng)用，為凍干技術(shù)開辟了廣闊的前 景。經(jīng)引進(jìn)國外先進(jìn)的制劑裝備、消化吸收、仿制和改進(jìn)創(chuàng)新，已形成自己的系列和各種規(guī)格的設(shè)備，并達(dá)到了國外同類產(chǎn)品水平，廣泛的采用了電子監(jiān)控系統(tǒng)和微機(jī)控制等，向多效、高效組合式聯(lián)動設(shè)備全部程序控制發(fā)展。本項(xiàng)目依據(jù)各藥品的理化特性選擇了不同的凍干曲線。 工藝流程簡述 （ 1）配藥 經(jīng)化驗(yàn)合格的原、輔料經(jīng)外清脫包后送入十萬級潔凈區(qū)的貯料間，按處方稱量后送入配液室。 膠塞脫外裝后，裝入膠塞清洗機(jī)內(nèi)，先后用水、純水進(jìn)行清洗，然后用注射水精洗，再進(jìn)行干燥滅菌，以凈化風(fēng)冷卻，由出料口直接進(jìn)入灌裝室。本工序與灌藥、壓塞在同一級別下進(jìn)行。即選擇經(jīng)生產(chǎn)實(shí)踐證明自動化程度高、操作維修方便的更新?lián)Q代的新型設(shè)備。 該機(jī)具有生產(chǎn)周期短、使用靈活、性能可靠、運(yùn)轉(zhuǎn)噪聲低、安全耐用及自控水平高等特點(diǎn)。 ⑶配液罐選用了南京金口機(jī)械閥門實(shí)業(yè)有限公司生產(chǎn)的設(shè)備，具有加熱和保溫功能，攪拌軸密封采用進(jìn)口衛(wèi)生級機(jī)械密封；德國弗蘭德減速機(jī)，攪拌轉(zhuǎn)速為 3653 轉(zhuǎn) /分能變速調(diào)控； 國際通用 ISO標(biāo)準(zhǔn)快裝卡盤；內(nèi)表面拋光、外表面拋亞光；罐體附帶液位計、空氣呼吸口、溫度計、 CIP 萬向洗罐器等，是新型的符合注射劑 GMP 規(guī)范要求的制藥設(shè)備。由理瓶臺、軋蓋機(jī)、燈檢臺、貼標(biāo)機(jī)用傳送帶相連接而成。 考慮到國內(nèi)外現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢，對自動化水平起點(diǎn)要求較高，故選用的單機(jī)或成套單元裝置均自帶自控儀表，由設(shè)備供貨商配套提供，集中在現(xiàn)場操作臺進(jìn)行顯示、記錄、 積算或調(diào)節(jié)，本項(xiàng)目自控部分包括車間內(nèi)、空調(diào)、冷凍及空壓，采用直接數(shù)字控制（ DDC），對車間進(jìn)行動態(tài)畫面監(jiān)控、過程數(shù)據(jù)超常報 警及電氣設(shè)備故障報警。 車間化驗(yàn)檢測儀器 為使凍干粉針生產(chǎn)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，在車間二層設(shè)置車間化驗(yàn)室，選用具有現(xiàn)代化、高水平的科研檢測和化驗(yàn) 檢測儀器。 104KWh 3 蒸汽 4 壓縮空氣 Nm3/min 燃料 序號 名稱 單位 年用量 備注 1 煤 噸 4000 環(huán)保型 煤 第六章 建廠條件及廠址 廠址條件 廠址地理位置及占地面積 凍干粉針車間擬建于黑龍江省虎林市烏蘇里江制藥有限公司本部。 36′ 36″，東經(jīng) 132176。黑龍江烏蘇里江制藥有限公司西部為西崗齒輪廠，南部為居民區(qū)，北部及東部為大地 。中生代時期發(fā)生了兩次大斷裂沉陷，出現(xiàn)了白堊系和侏羅系地層沉積，處于海陸相沉積時期。凍干粉針車間地基土呈褐黃色粘土，無凍脹性，地基土承載力為 200— 260Kpa。河流水面積 ，流域面積為 9334平方公里，市區(qū)共有大小泡沼 467個，水庫 16 座。 公用工程 條件 （ 1）給排水 廠區(qū)上水由自備水井提供，現(xiàn)有 6 眼水井，單井出水能力為 30噸 /時。 （ 3）供電 廠址距完達(dá)山電力集團(tuán) 2 公里，國家電力系統(tǒng)雞西供電局還可提供備用電源，電力供應(yīng)充足，可靠，可滿足新建凍干粉針車間的電力供應(yīng)。 1．新建車間原料充足有保證。 第七章 工程技術(shù)方案 車間布置 概述 新建凍干粉針車間布置在廠區(qū)西側(cè)生產(chǎn)區(qū)預(yù)留位置，凍干粉針車間與高架庫、水針、大輸液車間形成新的三個獨(dú)立分隔的生產(chǎn)區(qū)塊。根據(jù)工藝流程合理布局，力求做到功能分區(qū)清晰，生產(chǎn)潔凈區(qū)集中布置，人流、物流走向嚴(yán)格分開，以防交叉感染。 車間南側(cè)設(shè)有門廳接待室及生產(chǎn)人員總?cè)肆鲀艋ǖ溃?、? 更衣、淋浴、廁所及洗衣。 總圖運(yùn)輸 總平面布置原則 本項(xiàng)目系為在已有烏蘇里制藥廠區(qū)內(nèi)建設(shè)的凍干粉針車間工程。 ，可滿足本項(xiàng)目生產(chǎn)及運(yùn)輸?shù)囊蟆? 倉儲 凍干粉針車間內(nèi)設(shè)置暫存庫，按 GMP 要求收發(fā)管理，分區(qū)存放。經(jīng)水處理后水質(zhì)達(dá)到《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》GB574985,可滿足本項(xiàng)目的水質(zhì)要求。 供熱 原鍋爐房布置有 6t/h一臺， 10 t/h一臺。 空調(diào)、通風(fēng) 空調(diào) 本項(xiàng)目凍干粉針車間、將根據(jù)工藝要求設(shè)置相應(yīng)等級凈化空調(diào)系統(tǒng) 1萬級系統(tǒng)中局部層流罩、 10 萬級系統(tǒng)及舒適性空調(diào)系統(tǒng)，非空調(diào)系統(tǒng)根據(jù)需要設(shè)機(jī)械通風(fēng)及冬季采暖。1 55177。2 55177。 ⑷空調(diào)系統(tǒng)冷媒由冷凍機(jī)房內(nèi)冷水機(jī)組提供，冷凍水供水溫度7℃，回水溫度 12℃。 ⑴潔凈排風(fēng)系統(tǒng) 凍干粉針車間： 濃配、稀配、洗瓶、滅菌檢漏、潔具等區(qū)域排潮。 空調(diào)、通風(fēng)主要設(shè)備表 序號 設(shè)備名稱 規(guī)格型號 臺數(shù) 備注 1 蒸汽溴化鋰?yán)渌畽C(jī)組 NG21ML 2 大連三洋制冷 2 汽水換熱機(jī)組 HET160060 2