【正文】 二、每盒成本預(yù)算（每盒 1 板， 12粒 /板， 400 盒 /箱） 序號(hào) 項(xiàng)目 用量 單價(jià)（元） 金額（元） 1 藥片（片） 12 2 鋁箔板（板） 1 3 小盒（個(gè)） 1 4 熱縮膜（個(gè)） 5 大箱 （個(gè)） 10 6 包裝加工費(fèi) 1 合計(jì) 本產(chǎn)品的成本非常低，可提供巨大的利潤(rùn)空間。 3. 缺點(diǎn)：前期投入較多。 3. 價(jià)格：每個(gè)制劑新藥證書(shū) 600 萬(wàn)。 小計(jì)： 2 月 第二階段： SFDA/CDE 審評(píng)審批 6 省局注冊(cè)處受理 ◎ 2個(gè)月 7 省局專(zhuān)家評(píng)審會(huì) ◎ ◎ 8 省局現(xiàn)場(chǎng)考核 ◎ ◎ 9 省藥檢所質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核 ◎ ◎ 10 CDE 注冊(cè)跟蹤 ◎ 10個(gè)月 11 申報(bào)資料的國(guó)家局電子提交 ◎ 12 補(bǔ)充資料的提供及撰寫(xiě) ◎ 13 核對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)說(shuō)明書(shū)等工作 ◎ 14 SFDA 的注冊(cè)跟蹤 ◎ 第二階段工作結(jié)果：獲得臨床試驗(yàn)批件。 一般價(jià)格： 50－ 70 萬(wàn)。 卡立普多作為休息和物理治療的輔助用藥，以及緩解伴隨急性、肌骨骼疼痛的不適等癥狀。它對(duì)肌肉痙攣的作用部分 可能是由于對(duì)網(wǎng)狀脊髓組織的選擇性效應(yīng)。它在松弛去腦強(qiáng)直方面非常有效，但只是 一個(gè)弱士的寧拮抗劑。 1）一個(gè)控制的雙盲研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于患 肩背部疾病 的病人，在 減輕疼痛方面 ，卡立普多片 比阿司匹林更加有效 。 3） CurrTherResClinExp 期刊 1976 年報(bào)導(dǎo)，卡立普多、丙氧芬和安慰劑治療 背部不適綜合癥 的雙盲比較研究：， 觀察到卡立普多和丙氧芬相比有 5 個(gè)指標(biāo)顯著提高，卡立普 多與安慰劑相比 6個(gè)指標(biāo)全部顯著改善 [7]。 詳見(jiàn)： 1. 附件 8 卡立普多片臨床資料綜述 2. 本公司臨床試驗(yàn)結(jié)果資料，可當(dāng)面提供給貴方參考，恕不方便現(xiàn)在提供。參加鋰電池原料六氟磷酸鋰的項(xiàng)目引進(jìn)工作。 1994 年赴美國(guó)定居，在紐約大學(xué) Stony Brook 分校從事手性化合物合成研究 工作。 【 性狀】 本品為白色的圓形片 。動(dòng)物試驗(yàn)表明，卡立普多是通過(guò)阻止神經(jīng)元間活性和抑制骨髓以及腦干下行網(wǎng)狀系統(tǒng)中的多突觸神經(jīng)元傳導(dǎo)而產(chǎn)生肌肉松弛作用。 妊娠 — 致畸效應(yīng)：妊娠類(lèi)型 C 。該藥在肝中代謝，由腎排出，它可進(jìn)行腹膜和血液透析。 【 不良反應(yīng)】 如果發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)，停止服用本品，并立即進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹С织煼ê蛯?duì)癥治療。震顫、激動(dòng)、暴燥、頭痛、抑郁反應(yīng)、暈厥和失眠很少或極少發(fā)生。在檢查變態(tài)反應(yīng)產(chǎn)生的原因時(shí)，也要考慮到由賦形劑引起的變態(tài)反應(yīng)。 【禁 忌 癥】 急性間歇性 卟啉癥 ，以及對(duì)本品有過(guò)敏反應(yīng)或特異體質(zhì)者禁用。并采取相應(yīng)措施和對(duì)癥治療，包括用腎 上腺素和 /或抗組織胺藥物，嚴(yán)重時(shí)可用糖皮質(zhì)激素。 為防止本品和其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)過(guò)度蓄積，對(duì)于肝、腎功能不良或老年人以及虛弱的病人，在使用本品時(shí)應(yīng)慎重。 【 兒童用藥】 12 歲以下兒童禁用。 【藥物過(guò)量】 過(guò)量可產(chǎn)生昏睡、昏迷、休克、呼吸抑制、極少情況下死亡。本品在肝臟代謝經(jīng)腎臟排泄。 【規(guī)格】 。 返回文件中 返回附件目錄 附件 3：復(fù)方卡立普多片使用說(shuō)明書(shū) 【藥品名稱(chēng)】 通 用名： 復(fù)方卡立普多片 商品名： 英文名： Compound Carisoprodol Tablets 漢語(yǔ)拼音： Fufang Kalipuduo Pian 本品為復(fù)方制劑，其組分為卡立普多和阿司匹林。動(dòng)物試驗(yàn)表明，卡立普多是通過(guò)阻止神經(jīng)元間活性和抑制骨髓以及腦干下行網(wǎng) 狀系統(tǒng)中的多突觸神經(jīng)元傳導(dǎo)而產(chǎn)生肌肉松弛作用?？寡椎闹饕獧C(jī)理是抑制前列腺素的合成，其中一部分表現(xiàn)為解熱和鎮(zhèn)痛作用。 毒理研究 致癌、誘變、生殖力損傷：對(duì)復(fù)方卡立普多片沒(méi)進(jìn)行過(guò)長(zhǎng)期的研究。 在對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物的研究中表明，水楊酸在妊娠初期給予時(shí)可致畸，在妊娠末期則可引起死胎，但使用的劑量比人正常的治療劑量要大得多。 阿司匹林口服后很快被吸收，幾乎全部水解成水楊酸，阿司匹林的半衰期僅為15 分鐘，但水楊酸在血漿中治療濃度范圍的生物半衰期為 6 到 12 小時(shí)之間。用于治療伴隨運(yùn)動(dòng)器官疾病的急性肌肉痛性痙攣、頸肩、腰背部疼痛、變形性脊椎癥等。頭暈、眩暈和共濟(jì)失調(diào)不太常見(jiàn)。如發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，要停用本品，并對(duì)癥治療。據(jù)報(bào)導(dǎo)，有白細(xì)胞減少和各類(lèi)血細(xì)胞減少，但這種情況極少發(fā)生，也可能是由于其它藥物或病毒感染引起的。 對(duì)阿司匹林敏感的個(gè)體產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)可以累及到呼吸道或皮膚。出自于 . 中國(guó)最大的資料庫(kù) 【注意事項(xiàng)】 在第一次服用本品后隨隨即發(fā)生特異反應(yīng)，癥狀出現(xiàn)在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)，但這種發(fā)生率極少 。嚴(yán)重反應(yīng)表現(xiàn)為哮喘發(fā)作、發(fā)熱、虛弱、頭暈、血管神經(jīng)性水腫、眼睛刺痛，血壓過(guò)低和過(guò)敏性休克。 有胃炎或有消化性潰瘍病史者，正在用抗凝劑治療的患者和有毒癮傾向的個(gè)體應(yīng)慎重使用。 兒科應(yīng)用 對(duì) 12歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。阿司匹林在人乳中的分泌量一般，但可使哺乳嬰兒產(chǎn)生出血傾向。 氨甲蝶呤－阿司匹林增強(qiáng)該藥毒性作用。 抗酸藥－在一定程度上，它們能提高尿液 pH。 糖皮質(zhì)激素－當(dāng)給予糖皮質(zhì)激素時(shí)，可降低血漿中水楊酸的水平，停藥時(shí)，又能顯著地增多。并小心地監(jiān)視尿排除量并要謹(jǐn)慎防止體內(nèi)水分過(guò)多排泄。這個(gè)呼吸的變化最后導(dǎo)致嚴(yán)重的酸堿紊亂。中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激初期常表現(xiàn) 為抑郁、木僵和昏 迷。為了排除過(guò)量的阿司匹林，應(yīng)采用強(qiáng)制利尿和堿化尿液的措施。保存于密閉容器中。動(dòng)物試驗(yàn)表明，卡立普多是通過(guò)阻止神經(jīng)元間活性和抑制骨髓以及腦干下行網(wǎng)狀系統(tǒng)中的多突觸神經(jīng)元傳導(dǎo)而產(chǎn)生肌肉松弛作用 。但不能排除中樞鎮(zhèn)痛（可能作用于下視丘）的可能性； ；確切的機(jī)制尚不清楚，可能由于本品作用于炎癥組織，通過(guò)抑制前列腺素或其他能引起炎性反應(yīng)的物質(zhì)（如組胺）的合成而起抗炎作用。也有鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的 ～ ，但強(qiáng)于一般解熱鎮(zhèn)痛藥。 妊娠 — 致畸效應(yīng)： 妊娠類(lèi)型 C 。對(duì)在妊娠過(guò)程中服用阿司匹林的婦女，現(xiàn)在還不能證實(shí)，對(duì)于后代能否增加先天異常事故的發(fā)生率。口服后 24小時(shí)內(nèi)，卡立普多大部分在尿中以原形排出?？煞植加谌砀鹘M織，也能滲入關(guān)節(jié)腔和腦脊液。 磷酸可待因： 口服后較易被胃腸吸收，主要分 布于肺、肝、腎和胰。主要在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合，約 15%經(jīng)脫甲基變?yōu)閱岱取? 【適 應(yīng) 癥】 骨骼肌松弛藥。本品中單一成分的不良反應(yīng)分別敘述如下： 卡立普多： 中樞神經(jīng)系統(tǒng) — 最常見(jiàn)的包括倦睡。 變態(tài)反應(yīng) — 有報(bào)導(dǎo)皮疹、多形紅斑、瘙癢、嗜曙紅細(xì)胞增多和固定藥疹等，與眠爾通有交叉過(guò)敏反應(yīng)。 血液 — 卡立普多不會(huì)引起嚴(yán)重的血液方面改變。血藥濃度愈高，不良反應(yīng)愈明顯。有的是阿司匹林過(guò)敏、哮喘和鼻息肉三聯(lián)癥，往往與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。 2．少見(jiàn)的不良反應(yīng)： （ 1）驚厥、耳鳴、震顫或不 能自控的肌肉運(yùn)動(dòng)等； （ 2）蕁麻疹；瘙癢、皮疹或臉腫等過(guò)敏反應(yīng)； （ 3）精神抑郁和肌肉強(qiáng)直等。 【禁 忌 癥】 下列情況應(yīng)禁用： 卟啉癥； ； ； ，尤其是出現(xiàn)哮 喘、神經(jīng)血管性水腫或休克者。并采取相應(yīng)措施和對(duì)癥治療，包括用腎上腺素和 /或抗組織胺藥物，嚴(yán)重時(shí)可用糖皮質(zhì)激素。 3. 本品中的卡立普多影響注意力和 /或體力，應(yīng)告知需要做可能有危險(xiǎn)作業(yè)的患者注意。 5. 本品中的阿司匹林 對(duì)診斷的干擾： （ 1） 長(zhǎng)期每日用量超過(guò) 時(shí)，硫酸銅尿糖試驗(yàn)可出現(xiàn)假陽(yáng)性，葡萄糖酶尿糖試驗(yàn)可出現(xiàn)假陰性； （ 2） 可干擾尿酮體試驗(yàn)； （ 3） 當(dāng)血藥濃度超過(guò) 130mg∕ml 時(shí)，用比色法測(cè)定血尿酸可得假性高值，但用尿酸酶法則不受影響； （ 4） 用熒光法測(cè)定尿 5羥吲哚醋酸（ 5HIAA）時(shí)可受本品干擾； （ 5） 尿香草基杏仁酸（ VMA）的測(cè)定，由于所用方法不同，結(jié)果可高可低； （ 6） 由于 本品中的阿司匹林 抑制血小板聚集，可使出血時(shí)間延長(zhǎng)。 ： （ 1） 有哮喘及其他過(guò)敏性反應(yīng)時(shí)： （ 2） 葡萄糖 6磷酸脫氫酶缺陷者（本品偶見(jiàn)引起溶血性貧血）； （ 3） 痛風(fēng)（本品可影響排尿酸藥的作用，小劑量時(shí)可能引起尿酸滯留）； （ 4） 肝功能減退時(shí)可加重肝臟毒性反應(yīng)，加重出血傾向，肝功能不全和肝硬變患者易出現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)； （ 5） 心功能不全或高血壓。 （ 15）有胃炎或有消化性潰瘍病史者，正在用抗凝劑治療的患者和有毒癮傾向的個(gè)體應(yīng)慎重使用。 (18) 本品含磷酸可待因，屬?lài)?guó)家麻醉藥品條例管理，應(yīng)按規(guī)定處方辦理。典型的癥狀為：雞皮疙瘩、食欲減退、腹瀉、牙痛、惡心嘔吐、流涕、寒顫、打噴嚏、打呵欠、睡眠障礙、胃痙攣、多汗、衰弱無(wú)力、心率增速、情緒激動(dòng)或原因不明的發(fā)熱。動(dòng)物試驗(yàn)在妊娠頭 3個(gè)月應(yīng)用本品可致畸胎，如脊椎裂、頭顱裂、面部裂、腿部畸形，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)臟和骨骼的發(fā)育不全。在妊娠晚期長(zhǎng)期用藥也有可能使胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管收縮或早期閉鎖，導(dǎo)致新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓及心力衰竭。 故孕婦 忌 用。 【老年患者用藥】 老年患者由于腎功能下降，服用本品易出現(xiàn)毒性反應(yīng) ，應(yīng) 慎用 。 2. 本品中所含的阿司匹林： （ 1）與其他非甾體抗炎藥同用時(shí)療效并不加強(qiáng)，因?yàn)?阿司匹林 可以降低其他 非甾體抗炎藥的生物利用度。 （ 4）尿堿化藥（碳酸氫鈉等）、抗酸藥（長(zhǎng)期大量應(yīng)用）可增加 本品中阿司匹林 自尿中排泄，使血藥濃度下降。不僅能使血藥濃度降低，而且使本品透人腦組織中的量增多，從而增加毒性反應(yīng)。 （ 7）胰島素或口服降糖藥物的降糖效果可因與本品同用而加強(qiáng)和加速。 （ 10）乙醇它能增強(qiáng)由 本品中阿司匹林 起的糞便失血。 （ 4）與中樞抑制藥合用時(shí)，有相加作用。當(dāng)呼吸和血壓危險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)給予輔助呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥以及小心給予升壓藥。觀察由于胃排空不完全和延緩吸收而引起的本品在體液中的濃度，可通過(guò)氣相色譜進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 磷酸可待因： 逾量服用本品時(shí)，可很快出現(xiàn)由可待因所致的嚴(yán)重反應(yīng)，如昏迷，呼吸深度抑制、瞳孔極度縮小、兩側(cè)對(duì)稱(chēng)，或呈針尖樣大，血壓下降、發(fā)紺，尿少，體溫下降，皮膚濕冷，肌無(wú)力，由于嚴(yán)重缺氧致休克、循環(huán)衰竭、瞳孔散大而死亡。 【有效期】 【貯藏】 在 150～ 300C的可控室溫下保存于密閉容器中。最后一步改變了有機(jī)溶媒，異氰酸鈉分次加入，反應(yīng)溫度為 010℃ ，后處理改為水洗，稀堿中和，再水洗。C07C269/00()I 頒 證 日： 優(yōu) 先 權(quán)： 申請(qǐng) (專(zhuān)利權(quán) )人： 沈陽(yáng)三川醫(yī)藥科技有限公司 地 址： 110016 遼寧省沈陽(yáng)市沈河區(qū)文化路 103 號(hào)沈陽(yáng)藥科大學(xué) 98 號(hào)信箱 發(fā) 明 (設(shè)計(jì) )人： 楊若川 。這種作用起效迅速，效果持續(xù) 46 個(gè)小時(shí)。 卡立普多對(duì)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)有顯著鎮(zhèn)靜作用，但與巴比妥酸鹽和其他催眠藥不同，這種作用劑量 不會(huì)導(dǎo)致嗜睡，也不會(huì)產(chǎn)生行為改變 。 在提高實(shí)驗(yàn)性牙齒疼痛的閾值方面，該藥比其 他某些普通鎮(zhèn)痛藥更加有效。卡立普多能減輕硝酸銀注射關(guān)節(jié)引發(fā)的疼痛，但在一般鎮(zhèn)痛藥理試驗(yàn)方面不是很有效。 8 分鐘。 分鐘，眠爾通是 177。 給狗口服卡立普多膠囊 100 mg/kg，其肢端產(chǎn)生明顯的肌肉緊張喪失，并且膝反射增強(qiáng)、步態(tài)不穩(wěn)，夾痛足趾產(chǎn)生的收縮反應(yīng)敏捷，但瞳孔并未因疼痛刺激而放大，瞳孔對(duì)光的反應(yīng)也不受影響，沒(méi)有產(chǎn)生任何興奮跡象。貓以腹膜引流接受該藥時(shí)呈現(xiàn)類(lèi)似作用。 抗痙攣?zhàn)饔茫? 肌松藥通常具有抗驚厥劑和抗士的寧的致死作用。 分鐘內(nèi)殺死所有動(dòng)物；服用 280 mg/kg卡立普多延長(zhǎng)士的寧的平均死亡時(shí)間至 177。 對(duì)去大腦強(qiáng)直的放松作用： 卡立普多對(duì)動(dòng)物痙攣或強(qiáng)直狀態(tài)的松弛作用是甲苯丙醇的 8倍。 卡立普多不影響縮回反射，但改變某些疼痛的中樞感知 ，這在對(duì)狗肢端進(jìn)行疼痛刺激的行為中被證實(shí)。以該方法進(jìn)行評(píng)估時(shí)，卡立普多減輕疼痛的劑量對(duì)正常動(dòng)物不 產(chǎn)生毒性癥狀，也不影響其外觀和行為；而阿斯匹林對(duì)某些動(dòng)物的有效劑量產(chǎn)生毒性癥狀和致死?？⑵斩嗯c阿托品有類(lèi)似作用，主要在不影響動(dòng)作行為覺(jué)醒前提下阻斷腦電圖覺(jué)醒。 對(duì)心血管系統(tǒng)的影響： 小鼠用 180mg/kg（中等劑量）卡立普多腹膜引流，大約 50%~70%產(chǎn)生麻痹接近15 分鐘。 4． 毒理學(xué)研究 卡立普多的毒性很低，對(duì)呼吸、血球計(jì)數(shù)、血液化學(xué)方面都沒(méi)有不利反應(yīng)報(bào)導(dǎo)，對(duì)肝、腎和內(nèi)分泌功能也沒(méi)有影響 [2]。小鼠腹膜引流、靜注和口服的 LD50分別是： 980、 165 和 2340 mg/kg，大鼠靜注和口服的 LD50分別是 450 和 1320 mg/kg。把卡立普多混和到 Wayne大鼠的食物中，其含量分別占食物的 %， 1% 和 2%，實(shí)驗(yàn)中動(dòng)物可自由飲水和進(jìn)食。此時(shí)的動(dòng)物狀態(tài)良好，對(duì)處理和刺激反應(yīng)正常。藥物以膠囊口服，劑量 50 mg/kg，一天 2次，一周 5天，連服 6個(gè)