【正文】 急性骨骼肌腰胸部過(guò)度疲勞或扭傷方面 ，用雙盲試驗(yàn)評(píng)估比較二者的有效性和安全性：研究證明：卡立普多和鹽酸環(huán)苯扎林在 治療急性骨骼肌病癥方面 都是有效的 ，二者療效沒(méi)有明顯差別；在不良反應(yīng)方面也無(wú)顯著不同。 a) 卡立普多片臨床試驗(yàn)報(bào)告 b) 復(fù)方卡立普多片臨床試驗(yàn)報(bào)告 返回目錄 第二部分 相關(guān)附件 附件 1： 楊時(shí)林教授簡(jiǎn) 歷 楊時(shí)林，高級(jí)工程師。 1996 年創(chuàng)建美國(guó) CHEMEX 公司，在美國(guó)從事 API 市場(chǎng)開(kāi)發(fā)的前期工作。該藥作用起效快，可持續(xù) 4～6 小時(shí)。 【適 應(yīng) 癥】 骨骼肌松弛藥。 特異反應(yīng) — 特異反應(yīng)極少，它通常見(jiàn)于以前未接觸過(guò)該藥的患者，反應(yīng)發(fā)生在第一次到第四次服用本品期間。 【注意事項(xiàng)】 可能在第一次服用本品后即發(fā)生特異反應(yīng)，癥狀出現(xiàn)在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)，但這種發(fā)生率極少。 患者須知：應(yīng)告知需要做可能有危險(xiǎn)作業(yè)的患者，如開(kāi)機(jī)動(dòng)車輛或操作機(jī)器需小心，因本品能影響注意力和 /或體力 。本品過(guò)量 并同時(shí)服用乙醇、其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑或鎮(zhèn)靜、安定方面的藥物時(shí)， 即使其中一種藥物是通常的推薦劑量，也能增強(qiáng)其作用。 【有效期 】暫定一年 【貯藏】 貯存 于 15℃ ～ 30℃，防潮。該藥作用起效快，可持續(xù) 4～ 6 小時(shí)。 妊娠 — 致畸效應(yīng)：妊娠類型 C 。水楊酸由腎排出，轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的代謝物。震顫、激動(dòng)、興奮、頭痛、抑郁反應(yīng)、暈厥和失眠很少或極少發(fā)生。 阿司匹林： 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，有惡心、嘔吐、胃炎、潛出血、便秘和腹瀉等。癥狀包括：特別虛弱、短暫的四肢麻痹、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、視力暫時(shí)消失、復(fù)視、瞳孔散大、發(fā)音困難、激動(dòng)、欣快感、心慌和定向力消失。 患者須知：應(yīng)告知需要做可能有危險(xiǎn)作業(yè)的患者，如開(kāi)機(jī)動(dòng)車輛或操作機(jī)器， 因這個(gè)藥能影響注意力和 /或體力。因?yàn)樵撍帉?duì)哺乳嬰兒可能有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，斟酌藥物對(duì)母親的重要性，決定是否停奶或停藥。抗酸藥能相當(dāng)?shù)亟档脱獫{中水楊酸的濃度，反過(guò)來(lái)停止服用抗酸藥后又能顯著的增加水楊酸在血漿中的濃度。 阿司匹林： 來(lái)自 中國(guó)最 大的資料庫(kù)下載 頭痛、耳鳴、聽(tīng)覺(jué)困難、視覺(jué)模糊、頭昏、倦怠、呼吸困難、呼吸急促、口渴、惡心、嘔吐、出汗、偶爾腹瀉。死亡常是由于呼吸和心臟衰竭所致。 返回文件中 返回附件目錄 附件 4：卡立普多匹林待因片使用說(shuō)明書(shū) 【藥品名稱】 通用名： 卡立普多匹林待因片 英文名： Carisoprodol ,Aspirin and Codeine Phosphate tablets 漢語(yǔ)拼音： Kalipuduo Pilingdaiyin Pian 商品名： 【性狀】 本品為雙層片，淡黃色層含卡立普多和磷酸可待因，白色層含阿司匹林。抑制溶酶體酶的釋放及白細(xì)胞趨化性等也可能與其有關(guān)； ：可能通 過(guò)作用于下視丘體溫調(diào)節(jié)中樞引起外周血管擴(kuò)張，皮膚血流增加，出汗，使散熱增加而起解熱作用。 對(duì)本品沒(méi)有用足夠的動(dòng)物進(jìn)行過(guò)生殖方面的研究，因此懷孕婦女服用本品后能否對(duì)胎兒產(chǎn)生傷害以及能否影響生殖能力，目前尚不清楚。 阿司匹林： 本品吸收后，大部分在肝內(nèi)水解為水楊酸。本品易于透過(guò)血 腦脊液屏障，又能透過(guò)胎盤(pán)。用于治療 伴隨運(yùn)動(dòng)器官疾病的 急性肌肉 痛性痙攣、 頸肩、 腰背部 疼痛、變形性脊椎癥等 。如發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，要停用本品，并對(duì)癥治療。 ：出現(xiàn)可逆性耳鳴、聽(tīng)力下降，多在服用一定療程，血藥濃度達(dá) 200～300 mg∕ml 后出現(xiàn)。 3．長(zhǎng)期應(yīng)用可引起依賴性。嚴(yán)重反應(yīng)表現(xiàn)為哮喘發(fā)作、發(fā)熱、虛弱、頭暈、血管神經(jīng)性 水腫、眼睛刺痛，血壓過(guò)低和過(guò)敏性休克。劑量小到40mg/日也會(huì)影響血小板功能，但是臨床上尚未見(jiàn)小劑量 (＜ 150mg/日 )引起出血的報(bào)道； （ 7） 肝功能 試驗(yàn)，當(dāng) 本品中的阿司匹林 血藥濃度＞ 250mg/ml 時(shí)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及血清堿性磷酸酶可有異常改變，劑量減小時(shí)可恢復(fù)正常 ； （ 8） 大劑量應(yīng)用，尤其是血藥濃度＞ 300mg/ml 時(shí)凝血酶原時(shí)間可延長(zhǎng)； （ 9） 每天用量超過(guò) 5g 時(shí)血清膽固醇可降低； （ 10） 由于 本品中的阿司匹林 作用于腎小管，使鉀排泄增多，可導(dǎo)致血鉀降低；大劑量應(yīng)用本品時(shí)，用放射免疫法測(cè)定血清甲狀腺素（ T4）及三碘甲腺原氨酸（ T3）可得較低結(jié)果；由于 本品中的阿司匹林 與酚磺酞在腎小管競(jìng)爭(zhēng)性排泄，而使酚磺酞排泄減少（即 PSP 排泄試 驗(yàn)）。 （ 16）本品中的磷酸可待因可自乳汁排出，哺乳期婦女慎用。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】 1. 孕婦忌用。曾有報(bào)道，在妊娠晚期因過(guò)量應(yīng)用或?yàn)E用本品而增加了死胎或新生兒死亡的發(fā)生率（可能由于動(dòng)脈導(dǎo)管閉鎖、產(chǎn)前出血或體重過(guò)低）?？筛鶕?jù)成人用藥酌情使用或遵醫(yī)囑。但當(dāng)血藥溶度已達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)而停用堿性藥物。 （ 8）與甲氨（ MTX）同用時(shí)，可減少甲氨蝶呤與蛋白的結(jié)合，減少其從腎臟的排泄 ，使血藥濃度升高而增加毒性反應(yīng)。 【藥物過(guò)量】 卡立普多： 過(guò)量可產(chǎn)生昏睡、昏迷、休克、呼吸抑制、極少情況下死亡。 阿司匹林： 輕度 過(guò)量時(shí)： 即水楊酸反應(yīng)（ salicylism），多見(jiàn)于風(fēng)濕病用本品治療者，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、耳聾、惡心、嘔吐、腹瀉、嗜睡、精神紊亂、多汗、呼吸深快、煩渴、手足不自主運(yùn)動(dòng)（多見(jiàn)于老年人）及視力障礙等 。 【批準(zhǔn)文號(hào)】 【生產(chǎn)企業(yè)】 返回文件中 返回附件目錄 附件 5：卡立普多專利簡(jiǎn)介 本發(fā)明是對(duì)合成卡立普多的美國(guó)專利 US2937119 的工藝改進(jìn)。高 實(shí) 。它對(duì)肌肉痙攣的作用部分可能是由于對(duì)網(wǎng)狀脊髓組織的選擇性效應(yīng)。 肌肉松弛作用 根據(jù)四種標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估卡立普多的肌松作用： （ 5） 對(duì)完整的正常動(dòng)物的麻痹作用， （ 6） 對(duì) 脊髓反射的作用， （ 7） 對(duì)士的寧的拮抗作用， （ 8） 對(duì)去大腦強(qiáng)直的放松作用。 分鐘。 對(duì)去腦強(qiáng)直的影響： 卡立普多在消除去腦強(qiáng)直方面非常有效，小劑量 3 mg/kg就足以完全消除去腦強(qiáng)直。 ；服用 720 mg/kg卡立普多后，動(dòng)物存活 4小時(shí)以上，但 24小時(shí)內(nèi)沒(méi)有一只幸存。在實(shí)驗(yàn)中，狗對(duì)這種疼痛刺激的反應(yīng)是立即縮回它的肢端，但通常對(duì)疼痛反應(yīng)不顯示瞳孔擴(kuò)張。作為一個(gè)抗副交感神經(jīng)生理作用的物質(zhì)，卡立普多作用很弱。 卡立普多引起大鼠和小鼠產(chǎn)生共濟(jì)失調(diào)和俯臥，增加大鼠和小鼠的肝臟重量，引起雄性大鼠腎病。每周測(cè)定一次其體重和食物的消耗量。動(dòng)物體重增長(zhǎng)良好，在外觀、行為和神經(jīng)狀況方面，同空白對(duì)照組沒(méi)有不同。 卡立普多給予三只體重約 kg的雄性雜種小狗。 長(zhǎng)期毒性 [1] [3] 40只新生的 SpragueDawley大鼠，每只體重約 50克，分成四組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。 對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響： 卡立普多 180mg/kg 在對(duì)小鼠腹膜引流使之麻痹過(guò)程中，小鼠呼吸是有規(guī)律的，呼吸頻率和深度正常。對(duì)坐骨神經(jīng)、中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或彌散丘腦神經(jīng)進(jìn)行電刺激，大腦皮層會(huì)產(chǎn)生電激活反應(yīng)，給予卡立普多會(huì)抑制大腦皮層的這種電激活反應(yīng)。大多數(shù)這類試驗(yàn)不是估量疼痛感知，而是利用疼痛缺失或縮回反射作為疼痛消失的指標(biāo)。在不曾用卡立普多給藥的小鼠中， mg/kg士的寧在 177。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在第二天完全恢復(fù)，沒(méi)有后續(xù)作用?？⑵斩嗟母袘?yīng)時(shí)間比眠爾通短，例如，用 280mg/kg小鼠給藥，卡立普多的感應(yīng)時(shí)間是 177。它在松弛去腦強(qiáng)直方面非常有效，但只是一個(gè)弱士的寧拮抗劑。它優(yōu)先抑制多突觸反射，阻斷脊髓中和下行網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的神經(jīng)元間的活性。 主權(quán)項(xiàng) 返回文件中 返 回附件目錄 申 請(qǐng) (專利 ) 號(hào)： 申 請(qǐng) 日： 名 稱： 一種卡立普多的合成新工藝 公 開(kāi) (公告 ) 號(hào)： CN1880300 公開(kāi) (公告 )日： 主 分 類 號(hào)： C07C271/16()I 分案原申請(qǐng)?zhí)枺? 分 類 號(hào)： C07C271/16()I。保持呼吸道通暢，必要時(shí)人工呼吸，靜脈注射納洛酮拮抗可待因中毒 【規(guī)格】 每片含卡立普多 200mg、阿司匹林 325mg、磷 酸可待因（倍半水合物） 。并小心地監(jiān)視尿排除量并要謹(jǐn)慎防止體 內(nèi)水分過(guò)多排泄。 （ 3）與肌肉松弛藥合 用時(shí)，呼吸抑制更為顯著。 本品與激素長(zhǎng)期同用，尤其是大量應(yīng)用時(shí)，有增加胃腸潰瘍和出血的危險(xiǎn)性。 （ 3）與抗凝藥（雙香豆素、肝素等）、溶栓藥（鏈激酶、尿激酶）同用，可增加出血的危險(xiǎn)。 【兒童用藥】 12 歲以下兒童建議禁用。在妊娠的最后 2 周應(yīng)用，可增加胎兒出血或新生兒出血的危險(xiǎn)。常用量引起依賴性 的傾向較其他嗎啡類藥為弱。 （ 14）為防止本品和其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)過(guò)度蓄積，對(duì)于肝 、腎功能不良或老年人以及虛弱的病人，在使用本品時(shí)應(yīng)慎重。但非絕對(duì)，必須警惕交叉過(guò)敏的可能性。雖然癥狀通常在隨后的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)消退，亦應(yīng)停止服用本品。 磷酸可待因： 1．較多見(jiàn)的不良反應(yīng)有： （ 1）心理變態(tài)或幻想； （ 2）呼吸微弱、緩慢或不規(guī)則； （ 3）心率或快或慢、異常。長(zhǎng)期大量用藥（治療風(fēng)濕熱）、尤其當(dāng)藥物血濃度＞ 200mg/m1 時(shí)較易出現(xiàn)不良反應(yīng)。 特異反應(yīng) — 特異反應(yīng)極少，它通常見(jiàn)于以前未接觸過(guò)這個(gè)藥的患者，反應(yīng)發(fā)生在第一次和第四次服用本品期間。經(jīng)腎排泄，主要為葡糖醛酸結(jié)合物。在堿性尿中排泄速度加快；還可通過(guò)乳汁排泄。 卡立普多在肝中代謝， 吸收和排泄方式與眠爾通類似。 毒理研究 致癌、誘變、生殖力損傷：對(duì)本品沒(méi)有進(jìn)行過(guò)長(zhǎng)期的研究。 阿司匹林： 屬于非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥 ,具有： ：主要是通過(guò)抑制前列腺素及其他能使痛覺(jué)對(duì)機(jī)械性或化學(xué)性刺激敏感的物質(zhì)（如緩激肽、組胺）的合成，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥。 【有效期】 【貯藏】 貯存于 150～ 300C的可控室溫， 防潮。皮疹、 GI出血（胃腸出血）或肺水腫不太常見(jiàn)。 當(dāng)本品過(guò)量時(shí)可選擇利尿藥、滲透性利尿藥（甘露醇）、腹膜透析和血液透析。 口服抗糖尿病的藥－增強(qiáng)低血糖的發(fā)生。哺乳期婦女：卡立普多分泌在人乳中的濃度比母親血漿中的濃度高 2到 4 倍。 為防止本品和其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)過(guò)度蓄積，對(duì)于肝、腎功能不良或老年人以及虛弱的病人，在使用卡立普多和阿司匹林片時(shí)應(yīng)慎重。 【禁 忌 癥】 急性間歇性卟啉癥，出血，以及對(duì)卡立普多、阿司匹林或相關(guān)藥物有過(guò)敏反應(yīng)或特異體質(zhì)者禁用。 血液 — 卡立普多不會(huì)引起嚴(yán)重的血液方面改變。本品中單一成分的不良反應(yīng)分別敘述如下： 卡立普多： 中樞神經(jīng)系統(tǒng) — 最常見(jiàn)的包括倦睡。該藥在肝中代謝，由腎排出，它可進(jìn)行腹膜和血液透析。在高劑量時(shí) ,水楊酸的清除率對(duì)尿 pH 值敏 感，并因腎功能障礙而有所降低。它減輕局部肌肉痙攣的作用方式還不太清楚，但和它的鎮(zhèn)靜性能有關(guān)。觀察由于胃排空不完全和延緩吸收而引起的本品在體液中的濃度，可通過(guò)氣相色譜進(jìn)行監(jiān)測(cè)。對(duì)服用本品的同時(shí)還服用一種或幾種含這些藥物的患者應(yīng)提醒他們注意。在服用本品的同時(shí)還服用一種或幾種含這些藥物的患者應(yīng)提醒他們注意。報(bào)導(dǎo)有白細(xì)胞減少和各類血細(xì)胞減少，但這種情況極少發(fā)生，也可能是由于其它藥物或病毒感染引起的。頭暈、眩暈、共濟(jì)失調(diào)不太常見(jiàn)。 【 藥代動(dòng)力學(xué)】 單劑量口服卡立普多 ， 小時(shí)發(fā)揮作用， 約 4小時(shí)達(dá)到血藥濃度峰值，血藥濃度為 4～ 7mcg/ml，生物半衰期為 8小時(shí) ,作用可持續(xù) 4～ 6 小時(shí)。它減輕局部肌肉痙攣的作用方式還不太清楚，但和它的鎮(zhèn)靜性能有關(guān)。 1989年起從事對(duì)美為主的國(guó)際貿(mào)易。 6）經(jīng)多年國(guó)外臨床應(yīng)用驗(yàn)證療效確切，在治療肌肉骨骼痙攣和疼痛方面的總有效率為 %， 無(wú)成癮性，毒副作用小 。 詳見(jiàn)： 1. 附件 6 卡立普多片藥理毒理綜述 2. 附件 7 卡立普多三方片藥理毒理綜述 （含復(fù)方片） 二、 臨床研究資 料綜述 國(guó)外臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)資料 本品中的主要治療成分是卡立普多，國(guó)外對(duì)卡立普多單方片的臨床報(bào)導(dǎo)較多，但對(duì)復(fù)方片及含有阿司匹林和磷酸可待因的三方片的臨床報(bào)導(dǎo)較少。 卡立普多對(duì)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 有顯著鎮(zhèn)靜作用 ，但與巴比妥酸鹽和其他催眠藥不同，這種作用劑量 不會(huì)導(dǎo)致嗜睡，也不會(huì)產(chǎn)生行為改變 。 設(shè)備要求： 1） 有雙層壓片機(jī)（生產(chǎn)單方片，普通壓片機(jī)即可）； 2） 鋁塑包裝機(jī) 工藝要求：無(wú)特殊要求 注：雙層壓片機(jī)的供應(yīng)及價(jià)格 雙層壓片機(jī)，設(shè)備工藝成熟，市場(chǎng)供應(yīng)的廠家和型號(hào)多樣，可根據(jù)貴公司情況定購(gòu)。 2. 優(yōu)點(diǎn)：前期投入較少。 2. 按每人每年消費(fèi) 3盒產(chǎn)品，每盒定價(jià) 30 元，則年銷售額為： 個(gè)億 。 5. 卡立普多 pk 氯唑沙宗 序號(hào) PK 點(diǎn) 卡立普多 氯唑沙宗 1 劑型新穎、獨(dú)特性 雙層片劑型新穎獨(dú)特 普通劑型 2 準(zhǔn)入門檻 批準(zhǔn)后 3年