【正文】 一般用于解熱鎮(zhèn)痛的劑量很少引起不良反應(yīng)。震顫、激動、興奮、頭痛、抑郁反應(yīng)、暈厥和失眠很少或極少發(fā)生。作用持續(xù)時間，鎮(zhèn)痛為 4 小時，鎮(zhèn)咳為 4～ 6小時。游離水楊酸及結(jié)合的代謝物從腎臟排泄。人口服 800mg卡立普多血藥濃度峰值出現(xiàn)在 1～ 2 小時后，血漿中最大血藥濃度和消除速率， T1/2為 8小時。能抑制支氣管腺體的分泌，可使痰液粘稠，難以咳出，故不宜用于多痰粘稠的患者。它在肝臟中被代謝并由腎臟排泄，它可通過腹膜和血液滲析。 【規(guī)格】 每片含卡立普多 200mg，阿司匹林 325mg。嚴(yán)重水楊酸中毒的其他癥狀有：高熱、脫水、譫妄和精神紊亂?？⑵斩噙^量并同時服用乙醇、其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑或影響精神的藥物時， 即或其中一種藥物是通常的推薦劑量，也能增強(qiáng)其作用。水楊酸腎排泄也可被降低。 在分娩前或近期服用阿司匹林的患者， 可能延長分娩或?qū)е履赣H、胎兒或新生兒出血。對服用本品的同時還服用一種或幾種含這些藥物的患者 應(yīng)提醒他們注意。這些癥狀可單獨(dú)出現(xiàn)也可同時發(fā)生。 心血管 — 心動過速，體位性低血壓和面部潮紅。 【不良反應(yīng)】 如果發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)，停止服用本品，并立即進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹С种委熀蛯ΠY治療。 【藥代動力學(xué)】 單劑量口服卡立普多 ， 小時發(fā)揮作用， 約 4小時達(dá)到血藥濃度峰值，血藥濃度為 4～ 7mcg/ml，生物半衰期為 8小時 ,作用可持續(xù) 4～ 6 小時。水楊酸是由腎臟排泄，經(jīng)生物轉(zhuǎn)化成非活性代謝物經(jīng)腎臟排泄。 【藥理毒理】 藥理作用 卡立普多：卡立普多具有中樞性肌肉松弛作用，不能直接松弛人緊張的骨骼肌。并小心地監(jiān)視尿排除量并要謹(jǐn)慎防止體內(nèi)水分過多排泄。 【藥物相互作用】 本品與其它藥劑，如乙醇、其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑或影響精神的治療藥物合用可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用。 本品與其它藥劑，如乙醇、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑或影響精神的治療藥物合用可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用。 血液 — 本品不會引起嚴(yán)重的血液方面改變。若發(fā)生應(yīng)減少劑量。妊娠婦女只有在必要 時才能服用本品。它不能直接松弛 人緊張的骨骼肌。 1987 年創(chuàng)辦沈陽埃默新技術(shù)產(chǎn)業(yè)有限公司， 1992 年創(chuàng)建埃默藥業(yè)有限公司，任董事長、總經(jīng)理，領(lǐng)導(dǎo)和主持了該公司大多數(shù)產(chǎn)品技術(shù)研究開發(fā)工作。 5） 據(jù)國外臨床報道，該藥對老年人以及 糖尿病人和有周圍血管疾患 的病人經(jīng)常發(fā)生的 夜間中樞性肌肉痛性痙攣 療效也極為顯著。 鎮(zhèn)痛作用 卡立普多還具有 非同尋常的鎮(zhèn)痛作用 。它優(yōu)先抑制多突觸反射 ，阻斷脊髓中和下行網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的神經(jīng)元間的活性。 返回目錄 工工 藝藝 及及 設(shè)設(shè) 備備 的的 要要 求求 生產(chǎn)車間要求：普通生產(chǎn)車間，無特殊要求 生產(chǎn)線要求：片劑生產(chǎn)線 GMP 達(dá)標(biāo)。 方案二、情有獨(dú)鐘 1. 轉(zhuǎn)讓方式：單獨(dú)購買 1 個或 2個制劑的新藥證書，針對某細(xì)分市場深入推廣。這一數(shù)字是一個 非常保守 和穩(wěn)妥的估算結(jié)果，并以此作為經(jīng)濟(jì)效益分析的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。 4. 魯南貝特市場定位為鎮(zhèn)痛藥，詳見（ ） ,分醫(yī)院推廣和 OTC 操作 2種模式。且患者的年齡呈逐年下降的趨勢。對于 頭痛﹑牙痛﹑肌肉關(guān)節(jié)痛、運(yùn)動性損傷 等疼 痛均有良好的鎮(zhèn)痛效果。 返回目錄 國國 內(nèi)內(nèi) 外外 研研 發(fā)發(fā) 情情 況況 介介 紹紹 一、 國內(nèi)研發(fā)情況簡介 卡立普多及復(fù)方制劑在中國沒有進(jìn)口； 國內(nèi)只有 兩家 申請臨床研究，目前已經(jīng)獲得了臨床批件。 【用法用量】口服，每次 1或 2片，每日 4 次。 【性 狀】本品為 雙層片 ，粉色層含卡立普多，白色層含阿司匹林。用于治療伴隨運(yùn)動器官疾病的急性肌肉痛性痙攣、頸肩、腰背部疼痛、變形性脊椎癥等。 【性 狀】本品 雙層片 ，淡黃色層含卡立普多和磷酸可待因，白色層含阿司匹林。 知識產(chǎn)權(quán) 1）經(jīng)檢索，卡立普多原料藥、片劑、復(fù)方片劑已與 2020 年 8 月份過專利保護(hù)期，本品未在中國申請行政保護(hù)。雖經(jīng)幾十年的應(yīng)用，但仍受到廣大臨床醫(yī)師和患者的歡迎，每年都有很多關(guān)于它的報導(dǎo)。 3. 據(jù)北京一家醫(yī)院調(diào)查統(tǒng)計，我國中年人群中 ， 97％患有脊柱疾病 ，近來又呈現(xiàn)出年輕化的趨勢， 40 歲以下的人群中， 40％以上的人脊柱有各種疾病。 三、 國內(nèi)競爭產(chǎn)品比較 1. 目前國內(nèi)在治療骨骼肌疼痛及肌肉松弛方面的口服制劑較少，給臨床使用帶來許多局限。 2） 止痛藥鹽酸曲馬多的作為精神藥品，使用受限，騰出一些疼痛市場。原料獨(dú)家控制，避免市場發(fā)生混亂。 返回目錄 工工 作作 流流 程程 及及 時時 間間 表表 序號 服務(wù)內(nèi)容（按工作程序編寫） 我方工作 貴方工作 時限 第一階段：申報生產(chǎn)前準(zhǔn)備工作 1 申報技術(shù)資料撰寫、整理 ◎ 2個月 2 貴方資質(zhì)的提供 ◎ 3 申報用樣品的生產(chǎn)檢驗（ 3 個批號） ◎ 4 申報用生產(chǎn)記錄、檢驗記錄的撰寫 ◎ 5 申報資料經(jīng)專家審核、修改 第一階段工作結(jié)果：全套申報生產(chǎn)資料及 3 批合格的樣品。這種作用起效迅速，效果持續(xù) 46 個小時。作為一個中樞性骨骼肌松弛藥，卡立普多在很多方面不同于眠爾通和其他肌松藥。試驗顯示在全面改善和緩解所有評估癥狀方面，卡立普多比安慰劑有明顯不同。 197577年，參加了遼陽化纖總廠 4 4 9 98裝置的項目引進(jìn)工作。 返回文件中 返回附件目錄 附件 2：卡立普多片使用說明書 【 藥品名稱 】 通用名： 卡立普多片 商品名： 英文名： Carisoprodol Tabelts 漢語拼音： Kalipuduo Pian 本品組分 :卡立普多。 毒理研究 致癌、誘變、生殖力損傷：對本品沒進(jìn)行過長期的研究。 【用法用量】 口服，每次 1 片，每日 3 次。如發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，要停用本品，并對癥治療。雖然癥狀通常在隨后的幾個小時內(nèi)消退，亦應(yīng)停止服用本品。因此，對哺乳期的婦女在使用本品時應(yīng)慎重。當(dāng)呼吸和血壓危險時，應(yīng)當(dāng)給予輔助呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥以及小心給予升壓藥。 【包裝】 鋁塑包裝， 12片 /盒。 阿司匹林：阿司匹林是具有抗炎和解熱作用的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。妊娠婦女只有必須時才能用復(fù)方卡立普多片。 【適 應(yīng) 癥】 骨骼肌松弛藥。 變態(tài)反應(yīng) — 有報導(dǎo)，皮疹、多形紅斑、瘙癢、嗜曙紅細(xì)胞增多和固定藥疹等，與眠爾通有交叉過敏反應(yīng)。耳鳴是水楊酸高血藥濃度的癥兆。并采取相應(yīng)措施和對癥治療，包括用腎上腺素和 /或抗組織胺藥物，嚴(yán)重時可用糖皮質(zhì)激素。 對于患有痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎或糖尿病的患者，當(dāng)服用阿司匹林或中斷服用時，使用的藥物劑量必須做調(diào)整。 【藥物相互作用】 口服抗凝血劑－抗凝血劑通過干擾血小板的功能或降低血漿中凝血酶原的濃度，致使阿司匹林增強(qiáng)了患者出血的可能。 乙醇－據(jù)報導(dǎo)，它能增強(qiáng)由阿司匹林引起的糞便失血。呼吸困難是 水楊酸中毒的先兆，但它是伴隨著血漿水平高于 50mg/dL 時發(fā)生。如有酸中毒，需要靜脈注射碳酸氫鈉，同時補(bǔ)充適量的液體，使水楊酸血藥濃度降至治療范圍內(nèi)。它減輕局部肌肉痙攣的作用方式還不太清楚，但和它的鎮(zhèn)靜性能有關(guān)。 磷酸可待因： 為 中樞性止咳藥，對延髓的咳嗽中樞有選擇性地抑制，鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)而迅速。 在對嚙齒類動物的研究中表明，本品中阿司匹林的代謝物水楊酸在妊娠初期給予時可致畸，在妊娠末期則可引起死胎，但使用的劑量比人正常的治療劑量要大得多。水楊酸鹽結(jié)合率為 65%～ 90%。 T1/2約為 ～4 小時。 【不良反應(yīng)】 如果發(fā)生嚴(yán)重反 應(yīng)，停止服用本品，并立即進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹С种委熀蛯ΠY治療。 心血管 — 心動過速，體位性低血壓和面部潮紅。多為易感者，服藥后迅速出現(xiàn)呼吸困難，嚴(yán)重者可致死亡，稱為阿司匹林哮喘。典型的癥狀為：雞皮疙瘩、食欲減退、腹瀉、牙痛、惡心嘔吐、流涕、寒顫、打噴嚏、打呵欠、睡眠障礙、胃痙攣、多汗、衰弱無力、心率增速、情緒激動或原因不明的發(fā)熱。對服用本品的同時還服用一種或幾種含這些藥物的患者應(yīng)提醒他們注意。 、關(guān)節(jié)炎或糖尿病的患者，當(dāng)服本品或中斷服用時，使用的藥物劑量必須做調(diào)整。分娩期中應(yīng)用本品可引起新生兒呼吸抑制。 本品 中的阿司匹林 易于通過胎盤。分娩期應(yīng)用本品可引起新生兒呼吸抑制 。對服用本品的同時還服用一種或幾種含這些藥物的患者應(yīng)提醒他們注意。碳酸酐酶抑制藥可 使尿堿化，但可引起代謝性酸中毒。此外，丙磺舒可降低水楊酸鹽自腎臟的清除率，從而使后者的血藥濃度升高。 當(dāng)本品過量時 ,應(yīng)立即洗胃，并對癥治療。處理：按常規(guī)方法解救。胺解時異丙胺的水份控制在 ％以下?？⑵斩嗤ㄟ^阻斷下行網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和脊髓中的神經(jīng)元間的活性，對動物產(chǎn)生肌肉松弛作用。上述結(jié)論來自于對狗的試驗，這些動物給予該藥后，對疼痛刺激不再有任何瞳孔擴(kuò)張現(xiàn)象，但對疼痛刺激的自然反射性反應(yīng)仍然存在。小鼠用 180mg/kg 卡立普多腹膜引流，大約 50%~70%產(chǎn)生麻痹接近 15 分鐘；較高劑量如 280mg/kg 可使大多數(shù)動物麻痹，持續(xù)時間 177。在完全麻痹期間，刺激坐骨神經(jīng)產(chǎn)生腿部快速肌肉反應(yīng)，表明卡立普多 沒有明顯改變末稍神經(jīng)、肌肉神經(jīng)接點(diǎn)和肌肉。卡立普多減輕去腦強(qiáng)直的效力是甲苯丙醇和眠爾通的 8倍。而眠爾通具有完全對抗士的寧驚厥和致死作用。然而，給大鼠關(guān)節(jié)注射硝酸銀引起疼痛時，該藥有明顯的鎮(zhèn)痛作用。 總之，正常動物給予應(yīng)用劑量卡立普多不會產(chǎn)生催眠或困倦作用，它們的行為沒有發(fā)生改變，也未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)學(xué)上的缺陷。 急性毒性 [1] 用兩種動物大鼠和小鼠，通過不同給藥途徑如腹膜引流、靜注和口服分別給藥，用眠爾通作對照實驗，考察卡立普多的急性毒性。所有的數(shù)值都在正常范圍以內(nèi)。 生殖毒性 [4] [5] 來自 中國最大的資料庫下載 根。 在 %和 1%的濃度組中，動物接受含藥飲食長達(dá) 1年，對各種器官進(jìn)行 肉眼觀察和微觀檢驗 ，結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)由藥物引起的變化。兔靜注卡立普多 LD50是 124 mg/kg。在麻痹過程中，其心跳是有規(guī)律的。 3．一般藥理研究 [1] 對精神神經(jīng)系統(tǒng)的影響： 用醚麻醉貓的試驗中， 卡立普多對腦電波圖譜和腦電圖激活反應(yīng)有特殊的作用。 鎮(zhèn)痛作用 卡立普多還具有非同尋常的鎮(zhèn)痛作用 ，但這種鎮(zhèn)痛特性用已有的疼痛實驗藥理方法檢測不是很明顯。卡立普多是一個弱士的寧拮抗劑。以上所有現(xiàn)象在服用卡立普多 1 小時之內(nèi)開始，持續(xù) 34 個小時。在同樣條件下，眠爾通麻痹動物 177。 2．主要藥效學(xué)研究 [2] 卡立普多的主要藥效是骨骼肌松弛和鎮(zhèn)痛作用。卡立普多作為休息和物理治療的輔助用藥，以及緩解伴隨急性、肌骨骼疼痛的不適等癥狀。 精制采用異丙醇水溶液。 中毒解救 服藥過量可洗胃或催吐以排除胃中藥物。本品在肝臟代謝經(jīng)腎臟排泄。 ： （ 1）本品與抗膽堿藥合用時，可加重便秘或尿潴留的不良反應(yīng)。 （ 5）尿酸化藥可減低本品排泄，使其血藥濃度升高，本品 中阿司匹林 血藥濃度己達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)的患者加用尿酸化藥后可能導(dǎo)致本品血藥濃度升高，毒性反應(yīng)增加。本品與對乙酰氨基酚長期大量同用有引起腎臟病變包括：腎乳頭壞死、腎癌或膀胱癌的可能。 2. 哺乳期婦女慎用。也有報道在人類應(yīng)用本品后發(fā)生胎兒缺陷者。重復(fù)給藥可產(chǎn)生耐藥性，久用有成癮性。大量用藥時可能 引起心力衰竭或肺水腫； （ 6） 腎功不全時有加重腎臟毒性的危險； ⑦ 血小板減少者 （ 7）急腹癥，在診斷未明確時，可能因掩蓋真象造成誤診； （ 8）膽結(jié)石，可引起膽管痙攣； （ 9）原因不明的腹瀉，可使腸道蠕動減弱、減輕腹瀉癥狀而誤診； （ 10）顱腦外傷或顱內(nèi)病變，本品可引起瞳孔變小，模糊臨床體征； （ 11）前列腺肥大病因本品易引起尿潴留而加重病情； （ 12）重復(fù)給藥可產(chǎn)生耐藥性，久用有成癮性。 4. 本品中的阿司匹林有 交叉過敏反應(yīng)。 、阿司匹林、磷酸可待因 過敏的患者 【注意事項】 1. 本品中的卡立普多在第一次服用后隨即發(fā)生特異反應(yīng)，癥狀出現(xiàn)在幾分鐘或幾小時內(nèi)，但這種發(fā)生率極小。 、腎功能損害，與劑量大小有關(guān)，尤其是劑量過大使血藥濃度達(dá) 250mg/ml時易發(fā)生。據(jù)報導(dǎo)，有白細(xì)胞減少和各類血細(xì)胞減少，但這種情況極少發(fā)生，也可能是由于其它藥物或病毒感染引起的。頭暈、眩暈和共濟(jì)失調(diào)不太常見。鎮(zhèn)痛起效時間為30～ 45 分鐘，在 60～ 120 分鐘間作用最強(qiáng)。水楊酸代謝成水楊尿酸及葡糖醛酸結(jié)合物，小部分氧化為龍膽酸。 藥代動力學(xué) 卡立普多： 口服后迅速被吸收并發(fā)揮作用，作用可持續(xù) 4～ 6小時 。其抑制呼吸、便秘、耐受性及成癮性等作用均較嗎啡弱。該藥作用起效快，可持續(xù) 4～ 6 小時。當(dāng)其它措施都無效時，可以考慮輸血或血液透