【正文】 用本品的同時還服用一種或幾種含這些藥物的患者應(yīng)提醒他們注意。 （ 3）與抗凝藥（雙香豆素、肝素等）、溶栓藥（鏈激酶、尿激酶）同用，可增加出血的危險。碳酸酐酶抑制藥可 使尿堿化，但可引起代謝性酸中毒。 本品與激素長期同用，尤其是大量應(yīng)用時，有增加胃腸潰瘍和出血的危險性。此外，丙磺舒可降低水楊酸鹽自腎臟的清除率，從而使后者的血藥濃度升高。 （ 3）與肌肉松弛藥合 用時，呼吸抑制更為顯著。 當(dāng)本品過量時 ,應(yīng)立即洗胃，并對癥治療。并小心地監(jiān)視尿排除量并要謹(jǐn)慎防止體 內(nèi)水分過多排泄。處理：按常規(guī)方法解救。保持呼吸道通暢，必要時人工呼吸，靜脈注射納洛酮拮抗可待因中毒 【規(guī)格】 每片含卡立普多 200mg、阿司匹林 325mg、磷 酸可待因（倍半水合物） 。胺解時異丙胺的水份控制在 ％以下。 主權(quán)項 返回文件中 返 回附件目錄 申 請 (專利 ) 號： 申 請 日： 名 稱： 一種卡立普多的合成新工藝 公 開 (公告 ) 號： CN1880300 公開 (公告 )日： 主 分 類 號： C07C271/16()I 分案原申請?zhí)枺? 分 類 號： C07C271/16()I?？⑵斩嗤ㄟ^阻斷下行網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和脊髓中的神經(jīng)元間的活性，對動物產(chǎn)生肌肉松弛作用。它優(yōu)先抑制多突觸反射，阻斷脊髓中和下行網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的神經(jīng)元間的活性。上述結(jié)論來自于對狗的試驗，這些動物給予該藥后，對疼痛刺激不再有任何瞳孔擴(kuò)張現(xiàn)象，但對疼痛刺激的自然反射性反應(yīng)仍然存在。它在松弛去腦強直方面非常有效，但只是一個弱士的寧拮抗劑。小鼠用 180mg/kg 卡立普多腹膜引流，大約 50%~70%產(chǎn)生麻痹接近 15 分鐘；較高劑量如 280mg/kg 可使大多數(shù)動物麻痹，持續(xù)時間 177?？⑵斩嗟母袘?yīng)時間比眠爾通短，例如，用 280mg/kg小鼠給藥，卡立普多的感應(yīng)時間是 177。在完全麻痹期間，刺激坐骨神經(jīng)產(chǎn)生腿部快速肌肉反應(yīng)，表明卡立普多 沒有明顯改變末稍神經(jīng)、肌肉神經(jīng)接點和肌肉。實驗動物在第二天完全恢復(fù)，沒有后續(xù)作用?？⑵斩鄿p輕去腦強直的效力是甲苯丙醇和眠爾通的 8倍。在不曾用卡立普多給藥的小鼠中， mg/kg士的寧在 177。而眠爾通具有完全對抗士的寧驚厥和致死作用。大多數(shù)這類試驗不是估量疼痛感知，而是利用疼痛缺失或縮回反射作為疼痛消失的指標(biāo)。然而，給大鼠關(guān)節(jié)注射硝酸銀引起疼痛時，該藥有明顯的鎮(zhèn)痛作用。對坐骨神經(jīng)、中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或彌散丘腦神經(jīng)進(jìn)行電刺激，大腦皮層會產(chǎn)生電激活反應(yīng)，給予卡立普多會抑制大腦皮層的這種電激活反應(yīng)。 總之，正常動物給予應(yīng)用劑量卡立普多不會產(chǎn)生催眠或困倦作用，它們的行為沒有發(fā)生改變，也未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)學(xué)上的缺陷。 對呼吸系統(tǒng)的影響： 卡立普多 180mg/kg 在對小鼠腹膜引流使之麻痹過程中，小鼠呼吸是有規(guī)律的，呼吸頻率和深度正常。 急性毒性 [1] 用兩種動物大鼠和小鼠，通過不同給藥途徑如腹膜引流、靜注和口服分別給藥，用眠爾通作對照實驗，考察卡立普多的急性毒性。 長期毒性 [1] [3] 40只新生的 SpragueDawley大鼠，每只體重約 50克，分成四組進(jìn)行實驗。所有的數(shù)值都在正常范圍以內(nèi)。 卡立普多給予三只體重約 kg的雄性雜種小狗。 生殖毒性 [4] [5] 來自 中國最大的資料庫下載 根。動物體重增長良好，在外觀、行為和神經(jīng)狀況方面，同空白對照組沒有不同。 在 %和 1%的濃度組中，動物接受含藥飲食長達(dá) 1年，對各種器官進(jìn)行 肉眼觀察和微觀檢驗 ，結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)由藥物引起的變化。每周測定一次其體重和食物的消耗量。兔靜注卡立普多 LD50是 124 mg/kg。 卡立普多引起大鼠和小鼠產(chǎn)生共濟(jì)失調(diào)和俯臥，增加大鼠和小鼠的肝臟重量，引起雄性大鼠腎病。在麻痹過程中，其心跳是有規(guī)律的。作為一個抗副交感神經(jīng)生理作用的物質(zhì)，卡立普多作用很弱。 3．一般藥理研究 [1] 對精神神經(jīng)系統(tǒng)的影響： 用醚麻醉貓的試驗中， 卡立普多對腦電波圖譜和腦電圖激活反應(yīng)有特殊的作用。在實驗中，狗對這種疼痛刺激的反應(yīng)是立即縮回它的肢端，但通常對疼痛反應(yīng)不顯示瞳孔擴(kuò)張。 鎮(zhèn)痛作用 卡立普多還具有非同尋常的鎮(zhèn)痛作用 ，但這種鎮(zhèn)痛特性用已有的疼痛實驗藥理方法檢測不是很明顯。 ；服用 720 mg/kg卡立普多后，動物存活 4小時以上，但 24小時內(nèi)沒有一只幸存。卡立普多是一個弱士的寧拮抗劑。 對去腦強直的影響： 卡立普多在消除去腦強直方面非常有效，小劑量 3 mg/kg就足以完全消除去腦強直。以上所有現(xiàn)象在服用卡立普多 1 小時之內(nèi)開始，持續(xù) 34 個小時。 分鐘。在同樣條件下，眠爾通麻痹動物 177。 肌肉松弛作用 根據(jù)四種標(biāo)準(zhǔn)來評估卡立普多的肌松作用： （ 5） 對完整的正常動物的麻痹作用， （ 6） 對 脊髓反射的作用， （ 7） 對士的寧的拮抗作用， （ 8） 對去大腦強直的放松作用。 2．主要藥效學(xué)研究 [2] 卡立普多的主要藥效是骨骼肌松弛和鎮(zhèn)痛作用。它對肌肉痙攣的作用部分可能是由于對網(wǎng)狀脊髓組織的選擇性效應(yīng)。卡立普多作為休息和物理治療的輔助用藥，以及緩解伴隨急性、肌骨骼疼痛的不適等癥狀。高 實 。 精制采用異丙醇水溶液。 【批準(zhǔn)文號】 【生產(chǎn)企業(yè)】 返回文件中 返回附件目錄 附件 5：卡立普多專利簡介 本發(fā)明是對合成卡立普多的美國專利 US2937119 的工藝改進(jìn)。 中毒解救 服藥過量可洗胃或催吐以排除胃中藥物。 阿司匹林： 輕度 過量時： 即水楊酸反應(yīng)（ salicylism），多見于風(fēng)濕病用本品治療者，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、耳聾、惡心、嘔吐、腹瀉、嗜睡、精神紊亂、多汗、呼吸深快、煩渴、手足不自主運動（多見于老年人）及視力障礙等 。本品在肝臟代謝經(jīng)腎臟排泄。 【藥物過量】 卡立普多： 過量可產(chǎn)生昏睡、昏迷、休克、呼吸抑制、極少情況下死亡。 ： （ 1）本品與抗膽堿藥合用時，可加重便秘或尿潴留的不良反應(yīng)。 （ 8）與甲氨（ MTX）同用時，可減少甲氨蝶呤與蛋白的結(jié)合，減少其從腎臟的排泄 ，使血藥濃度升高而增加毒性反應(yīng)。 （ 5）尿酸化藥可減低本品排泄，使其血藥濃度升高，本品 中阿司匹林 血藥濃度己達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)的患者加用尿酸化藥后可能導(dǎo)致本品血藥濃度升高，毒性反應(yīng)增加。但當(dāng)血藥溶度已達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)而停用堿性藥物。本品與對乙酰氨基酚長期大量同用有引起腎臟病變包括：腎乳頭壞死、腎癌或膀胱癌的可能?？筛鶕?jù)成人用藥酌情使用或遵醫(yī)囑。 2. 哺乳期婦女慎用。曾有報道，在妊娠晚期因過量應(yīng)用或濫用本品而增加了死胎或新生兒死亡的發(fā)生率（可能由于動脈導(dǎo)管閉鎖、產(chǎn)前出血或體重過低）。也有報道在人類應(yīng)用本品后發(fā)生胎兒缺陷者。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】 1. 孕婦忌用。重復(fù)給藥可產(chǎn)生耐藥性，久用有成癮性。 （ 16）本品中的磷酸可待因可自乳汁排出，哺乳期婦女慎用。大量用藥時可能 引起心力衰竭或肺水腫； （ 6） 腎功不全時有加重腎臟毒性的危險； ⑦ 血小板減少者 （ 7）急腹癥，在診斷未明確時，可能因掩蓋真象造成誤診； （ 8）膽結(jié)石，可引起膽管痙攣； （ 9）原因不明的腹瀉，可使腸道蠕動減弱、減輕腹瀉癥狀而誤診； （ 10）顱腦外傷或顱內(nèi)病變，本品可引起瞳孔變小，模糊臨床體征； （ 11）前列腺肥大病因本品易引起尿潴留而加重病情； （ 12）重復(fù)給藥可產(chǎn)生耐藥性，久用有成癮性。劑量小到40mg/日也會影響血小板功能，但是臨床上尚未見小劑量 (＜ 150mg/日 )引起出血的報道； （ 7） 肝功能 試驗，當(dāng) 本品中的阿司匹林 血藥濃度＞ 250mg/ml 時，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及血清堿性磷酸酶可有異常改變，劑量減小時可恢復(fù)正常 ； （ 8） 大劑量應(yīng)用，尤其是血藥濃度＞ 300mg/ml 時凝血酶原時間可延長； （ 9） 每天用量超過 5g 時血清膽固醇可降低； （ 10） 由于 本品中的阿司匹林 作用于腎小管，使鉀排泄增多，可導(dǎo)致血鉀降低；大劑量應(yīng)用本品時，用放射免疫法測定血清甲狀腺素（ T4）及三碘甲腺原氨酸（ T3）可得較低結(jié)果；由于 本品中的阿司匹林 與酚磺酞在腎小管競爭性排泄，而使酚磺酞排泄減少（即 PSP 排泄試 驗）。 4. 本品中的阿司匹林有 交叉過敏反應(yīng)。嚴(yán)重反應(yīng)表現(xiàn)為哮喘發(fā)作、發(fā)熱、虛弱、頭暈、血管神經(jīng)性 水腫、眼睛刺痛，血壓過低和過敏性休克。 、阿司匹林、磷酸可待因 過敏的患者 【注意事項】 1. 本品中的卡立普多在第一次服用后隨即發(fā)生特異反應(yīng)，癥狀出現(xiàn)在幾分鐘或幾小時內(nèi)，但這種發(fā)生率極小。 3．長期應(yīng)用可引起依賴性。 、腎功能損害，與劑量大小有關(guān)，尤其是劑量過大使血藥濃度達(dá) 250mg/ml時易發(fā)生。 ：出現(xiàn)可逆性耳鳴、聽力下降，多在服用一定療程，血藥濃度達(dá) 200～300 mg∕ml 后出現(xiàn)。據(jù)報導(dǎo)，有白細(xì)胞減少和各類血細(xì)胞減少，但這種情況極少發(fā)生，也可能是由于其它藥物或病毒感染引起的。如發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，要停用本品，并對癥治療。頭暈、眩暈和共濟(jì)失調(diào)不太常見。用于治療 伴隨運動器官疾病的 急性肌肉 痛性痙攣、 頸肩、 腰背部 疼痛、變形性脊椎癥等 。鎮(zhèn)痛起效時間為30～ 45 分鐘，在 60～ 120 分鐘間作用最強。本品易于透過血 腦脊液屏障，又能透過胎盤。水楊酸代謝成水楊尿酸及葡糖醛酸結(jié)合物，小部分氧化為龍膽酸。 阿司匹林： 本品吸收后，大部分在肝內(nèi)水解為水楊酸。 藥代動力學(xué) 卡立普多： 口服后迅速被吸收并發(fā)揮作用，作用可持續(xù) 4～ 6小時 。 對本品沒有用足夠的動物進(jìn)行過生殖方面的研究，因此懷孕婦女服用本品后能否對胎兒產(chǎn)生傷害以及能否影響生殖能力，目前尚不清楚。其抑制呼吸、便秘、耐受性及成癮性等作用均較嗎啡弱。抑制溶酶體酶的釋放及白細(xì)胞趨化性等也可能與其有關(guān)； ：可能通 過作用于下視丘體溫調(diào)節(jié)中樞引起外周血管擴(kuò)張，皮膚血流增加，出汗，使散熱增加而起解熱作用。該藥作用起效快，可持續(xù) 4～ 6 小時。 返回文件中 返回附件目錄 附件 4：卡立普多匹林待因片使用說明書 【藥品名稱】 通用名： 卡立普多匹林待因片 英文名： Carisoprodol ,Aspirin and Codeine Phosphate tablets 漢語拼音： Kalipuduo Pilingdaiyin Pian 商品名： 【性狀】 本品為雙層片，淡黃色層含卡立普多和磷酸可待因，白色層含阿司匹林。當(dāng)其它措施都無效時，可以考慮輸血或血液透析，但這種情況很少發(fā)生。死亡常是由于呼吸和心臟衰竭所致。代謝性酸中毒常見于嬰幼兒，稍大一些的兒童僅發(fā)生于嚴(yán)重中毒的時候，成年人常在初期顯示呼吸堿中毒，最后為酸中毒。 阿司匹林： 來自 中國最 大的資料庫下載 頭痛、耳鳴、聽覺困難、視覺模糊、頭昏、倦怠、呼吸困難、呼吸急促、口渴、惡心、嘔吐、出汗、偶爾腹瀉。 【藥物過量】 卡立普多： 昏睡、昏迷、休克、呼吸抑制、極少情況下死亡?？顾崴幠芟喈?dāng)?shù)亟档脱獫{中水楊酸的濃度，反過來停止服用抗酸藥后又能顯著的增加水楊酸在血漿中的濃度。 羧苯磺胺和苯磺唑酮－大劑量的阿司匹林降低這兩個藥促進(jìn)尿酸排泄的作用。因為該藥對哺乳嬰兒可能有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，斟酌藥物對母親的重要性，決定是否停奶或停藥。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】 孕婦忌用，哺乳期婦女慎用。 患者須知：應(yīng)告知需要做可能有危險作業(yè)的患者，如開機(jī)動車輛或操作機(jī)器， 因這個藥能影響注意力和 /或體力。 本品與其它藥劑，如乙醇、其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑或影響精神的治療藥物合用可可增加其中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用。癥狀包括：特別虛弱、短暫的四肢麻痹、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、視力暫時消失、復(fù)視、瞳孔散大、發(fā)音困難、激動、欣快感、心慌和定向力消失。呼吸道的癥狀由鼻溢和呼吸淺短到嚴(yán)重哮喘，最后可出現(xiàn)蕁麻疹、水腫、皮疹或血管神經(jīng)性水腫（巨蕁麻疹）。 阿司匹林： 最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，有惡心、嘔吐、胃炎、潛出血、便秘和腹瀉等。在檢查變態(tài)反應(yīng)產(chǎn)生的原因時，也要考慮到由賦形劑引起的變態(tài)反應(yīng)。震顫、激動、興奮、頭痛、抑郁反應(yīng)、暈厥和失眠很少或極少發(fā)生。 【用法用量】 口服，每次 1 或 2 片，每日 4次。水楊酸由腎排出，轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物。對在妊娠過程中服用阿司匹林的婦女，現(xiàn)在還不能證實，對于后代能否增加先天異 常事故的發(fā)生率。 妊娠 — 致畸效應(yīng)：妊娠類型 C ?？诜o藥后，阿司匹林被迅速吸收并幾乎全部水解為水楊酸，雖然阿司匹林只有約 15 分鐘的半衰期，但根據(jù)水楊酸在血漿中治療濃度范圍，其生物半衰期則在 6～ 12小時之間。該藥作用起效快，可持續(xù) 4～ 6 小時。 【性狀】 本品為為粉色和白色的雙層圓形片， 粉色層含卡立普多， 白色層含阿司匹林 。 【有效期 】暫定一年 【貯藏】 貯存 于 15℃ ～ 30℃，防潮。因此可選擇利尿藥、滲透性利尿藥（