【正文】 小規(guī)模生產(chǎn)取得經(jīng)驗(yàn)與成功的基礎(chǔ)上，公司繼續(xù)投資興建符合 GMP 標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)基地，以實(shí)現(xiàn)此項(xiàng)目的產(chǎn)業(yè)化并打入國際市場。新舊設(shè)備均進(jìn)行了安裝調(diào)試，并經(jīng)過驗(yàn)證合格。 . 研發(fā)人員情況 公司現(xiàn)有人員 62 人，其中技術(shù)人員 31 人，占總?cè)藬?shù)的 50%，其中博士、碩士 5 人，具中高級(jí)職稱以上的 8 人，?？埔陨蠈W(xué)歷人員 45 人，占總?cè)藬?shù) 72%，管理人員 7 人，占總?cè)藬?shù)的 11%。由于有以上機(jī)制的保障，近年來公司的研發(fā)工作進(jìn)展順利。 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子滴眼液 正在進(jìn)行臨床前研究，已經(jīng)完成了藥學(xué)研究部分，正在進(jìn)行藥理毒理等動(dòng)物試驗(yàn)。原料生產(chǎn)條件已經(jīng)具備，減少重復(fù)建設(shè)原料生產(chǎn)車間的浪費(fèi)，后期需要繼續(xù)開展臨床觀察和產(chǎn)業(yè)化投資，預(yù)計(jì)需要新增投資 萬元。 近三年我公司主要財(cái)務(wù)指標(biāo)情況見下表： 項(xiàng) 目 2020 年 12 月 31 日 2020 年 12 月 31 日 2020 年 12 月 31 日 總資產(chǎn) 總負(fù)債 凈資產(chǎn) 固定資產(chǎn)總額 主營業(yè)務(wù)收入 主營業(yè)務(wù)利潤 凈利潤 上繳稅費(fèi) 資產(chǎn)負(fù)債率 流動(dòng)比率 速動(dòng)比率 主營業(yè)務(wù)利潤率 第 10 頁 共 53 頁 凈資產(chǎn)收益率 經(jīng)營現(xiàn)金凈流量 財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)： 我公司作為一家成立三年的醫(yī)藥類企業(yè)，企業(yè)投資全部為股東投入，無銀行借款，無大額超期的未付款，目前企業(yè)已正式開始銷售， 2020年的經(jīng)營性現(xiàn)金流未出現(xiàn)為負(fù)的情況，虧損主要是前期投資攤銷導(dǎo)致的投入性虧損，因此，我公司不存在大的財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)。因此，促進(jìn)創(chuàng)面愈合并盡快封閉創(chuàng)面，就成為目前臨床治療中的重要課題之一。本項(xiàng)目的建設(shè)實(shí)施對(duì)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展以及人民身體健康水平的提高有著重要的戰(zhàn)略意義。 本項(xiàng)目已經(jīng)申請國家專利，并已經(jīng)獲得第一批“十五”國家重大科技專項(xiàng)和國家高新技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（ 863 計(jì)劃）課題專題。創(chuàng)面的存在輕則增加病人的痛苦，影響正常的學(xué)習(xí)生活，重則危及生命。在創(chuàng)面治療上，包括大面積燒傷創(chuàng)面和一些慢性難愈合創(chuàng)面（如糖尿病人的慢性創(chuàng)面、褥瘡及各種慢性潰瘍等）， 療效顯著。以生物技術(shù)為手段的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)是二十一世紀(jì)的朝陽產(chǎn)業(yè)，具有廣闊的發(fā)展前景。經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域的競爭最終歸結(jié)于科學(xué)技術(shù)的競爭，因此，創(chuàng)新產(chǎn)品的研制及產(chǎn)業(yè)化開發(fā)已經(jīng)成為中國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)及其他高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的當(dāng)務(wù)之急和必然趨勢。本項(xiàng)目技術(shù)已達(dá)到國際先進(jìn)水平，在臨床方面更是處于國際領(lǐng)先水平。 . 加快高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化和產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整及優(yōu)化 本項(xiàng)目所在的廣東省佛山市地處珠江三角洲平原核心地帶，具有明顯的區(qū)位優(yōu)勢。要促進(jìn)經(jīng)濟(jì)更加快速有效的發(fā)展，必須這里抓好產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整。同時(shí)促進(jìn)國內(nèi)生物技術(shù)創(chuàng)新性藥物的研究開發(fā)，加快生物工程藥物產(chǎn)業(yè)化，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化調(diào)整。本項(xiàng)目來源于國家 863 計(jì)劃，已經(jīng) 完成臨床和中試，并獲得國家一類新藥證書及藥品生產(chǎn)文號(hào)，生產(chǎn)技術(shù)與工藝比較成熟，產(chǎn)業(yè)化研究的內(nèi)容主要是大規(guī)模生產(chǎn)的工藝穩(wěn)定性、成本控制、質(zhì)量控制，重點(diǎn)需解決的問題如下： . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ rhbFGF）與其他細(xì)胞生長因子相比，發(fā)酵條件比較難以控制，常因 pH值等變化導(dǎo)致細(xì)菌不生長或無表達(dá)，本項(xiàng)目的重點(diǎn)工作之一是摸索大規(guī)模發(fā)酵的條件，如細(xì)菌接種量、溶氧、攪拌轉(zhuǎn)速等工藝參數(shù)，建立細(xì)菌 OD 值、誘導(dǎo)時(shí)間與目的蛋白表達(dá)量的關(guān)系曲線，確定最優(yōu)發(fā)酵的條件。 . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ rhbFGF）系列制劑的研究內(nèi)容、擬解決的技術(shù)難點(diǎn) 由于重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ rhbFGF）是多功能刺激因子，對(duì)與創(chuàng)傷修復(fù)有關(guān)治病有廣泛治療作用，但由于其生物活性受多種因素的影響而不穩(wěn)定。 . 凝膠劑 300 例 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)，重點(diǎn)與凍干粉比較觀察對(duì)新鮮創(chuàng)面的療效。 . 技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn) . 凝膠劑加入可與 bFGF 特異結(jié)合的肝素，以增強(qiáng) bFGF 與受體的結(jié)合能力，并增強(qiáng)對(duì)酸、堿、熱等因素的抗性，加入肝素后，生物學(xué)活性提高至少 2倍，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。通過細(xì)胞內(nèi)吞和融合作用，脂質(zhì)體可直接將藥物送入細(xì)胞內(nèi)，避免使用高濃度游離藥物。 因此，脂質(zhì)體包埋技術(shù)將是該劑型開發(fā)的另一重點(diǎn)難點(diǎn)技術(shù)。重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ rhbFGF）作用于眼表病變 部位，可激活調(diào)控與修復(fù)有關(guān)細(xì)胞的增殖、移行，促進(jìn)細(xì)胞代謝、改善營養(yǎng)，主動(dòng)促進(jìn)修復(fù)，加速愈合。 . 擬解決的技術(shù)難點(diǎn) . 重組人堿性成纖維細(xì) 胞生長因子（ rhbFGF）是不穩(wěn)定的活性多肽，需 第 18 頁 共 53 頁 要通過大量的結(jié)構(gòu)和功能研究確定突變點(diǎn)，構(gòu)建一株高效表達(dá)的工程菌。 . 外用溶液臨床前研究： 根據(jù)現(xiàn)行的藥品注冊管理辦法，可免做藥理毒理實(shí)驗(yàn)，需按要求整理相關(guān)資料。 . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ rhbFGF）是不穩(wěn)定蛋白，生產(chǎn)制備過程中若操作不當(dāng)或保護(hù)劑選擇不當(dāng)，易出現(xiàn)聚合、 N 端降解、活性喪失等問題，從而導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不合格，所以制備過程中重點(diǎn)提高蛋白穩(wěn)定性，并進(jìn)行 第 19 頁 共 53 頁 長期穩(wěn)定性的考察。 南海朗肽制藥有限公司在取得重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子技術(shù)之后，于 2020 年建立中試車間，進(jìn)行外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子凍干制劑的生產(chǎn)和銷售。 . 國外技術(shù)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢 1940 年， Hoffman 等在牛腦垂體提取物中發(fā)現(xiàn)一種能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長的物質(zhì)， 70 年代部分純化這些提取物，發(fā)現(xiàn)它是成纖維細(xì)胞的一種有絲分裂 第 20 頁 共 53 頁 原 (mitogen)， 1975 年定名為成纖維細(xì)胞生長因子（ Fibroblast growth factor ，F(xiàn)GF），并初步確定了它的理化性質(zhì)。 Abraham 等人在 1986 年獲得 bFGF 的 cDNA 克隆，從此 bFGF 的研究進(jìn)入分子生物學(xué)階段。 . 國內(nèi)技術(shù)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢 堿性成纖維細(xì)胞生長因子作為一種創(chuàng)面修復(fù) 的較理想的藥物，在國內(nèi)已經(jīng)被批準(zhǔn)上市銷售。 第 21 頁 共 53 頁 第二代外用重組人 堿性成纖維細(xì)胞生長因子 凍干制劑在南海朗肽制藥公司和北京雙鷺制藥公司進(jìn)行生產(chǎn)。 . 項(xiàng)目技術(shù)特點(diǎn)以及與現(xiàn)有技術(shù)或 工藝比較具有的優(yōu)勢： . 基因來源于東方人血紅細(xì)胞，采用 RTPCR 方法直接克隆人的 bFGF 基因。 . 對(duì)瘢痕形成影響不同 常規(guī)藥物治療創(chuàng)傷、潰瘍由于是抗感染被動(dòng)修復(fù)過程，因而容易留下瘢痕和色素沉著；而重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子質(zhì)量創(chuàng)傷、潰瘍由于是主動(dòng)修復(fù)過程，愈合時(shí)間段，因而可有效減少瘢痕形成和色素沉著。 . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ rhbFGF）系列制劑的研究開發(fā)的主要技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)和水平 第 23 頁 共 53 頁 . 建立重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子外用凝膠和滴眼液的穩(wěn)定生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 . 開發(fā)出 10~20 個(gè)重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ rhbFGF）美容化妝品。 . 2020 年 10 月至 2020 年 12 月，完成重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子滴眼液臨床前研究。 . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ rhbFGF） 外用 凝膠 的 關(guān)鍵技術(shù)和創(chuàng)新點(diǎn)分析 目前國內(nèi)外 rhbFGF 只有凍干制劑上市， rhbFGF 凝膠劑完成后將為臨床提供基于濕性愈合理論的新藥，與凍干制劑比，臨床使用頻率由每日使用、每日兩次該成隔日使用、每日一次，而且減少換藥粘連、 提高療效。通過細(xì)胞內(nèi)吞和融合作用，脂質(zhì)體可直接將藥物送入細(xì)胞內(nèi)，避免使用高濃度游離藥物 ； 凝膠劑作為脂質(zhì)體局部給藥的載體，可在脂質(zhì)體周圍形成一道屏障控制脂質(zhì)體中藥物釋放的速率，避免藥物的突釋效應(yīng)，同時(shí)凝膠劑手感細(xì)膩，易清洗。 . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ rhbFGF） 滴眼液 的 關(guān)鍵技術(shù)和創(chuàng)新點(diǎn)分析 眼表疾病是我國最主要和最 常見的致盲眼病之一，該病病因復(fù)雜，治療棘手，常因診治延誤導(dǎo)致愈合延遲或者不愈合，甚至致盲。 另外，本項(xiàng)目在國內(nèi)率先建立動(dòng)物角膜上皮激光損傷模型并建立定量評(píng)價(jià)角膜上皮恢復(fù)指標(biāo)： 角膜上皮損傷修復(fù)，難于進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，因此很難科學(xué)評(píng)價(jià)一個(gè)藥物對(duì)角膜上皮細(xì)胞的修復(fù)程度。能興集團(tuán)以房地產(chǎn)、商業(yè)、陶瓷等產(chǎn)業(yè)為主營業(yè)務(wù)，是年納稅超億元的中國 500 強(qiáng)企業(yè)，暨南大學(xué)是具有百年歷史的嶺南名校，在生物工程、企業(yè)管理等領(lǐng)域具有傳統(tǒng)優(yōu)勢。此生產(chǎn)基地包括生產(chǎn)車間 5000m2，質(zhì)檢研發(fā)中心 1000 m2，綜合樓 6000m2，及庫房與公用輔助用房 2200m2。溫州醫(yī)學(xué)院通過近 10 年的銳意進(jìn)取，在生物制藥領(lǐng)域同樣具備了較為雄厚的研發(fā)實(shí)力，目前， 已建立了一個(gè)符合 GLP 要求的藥物開發(fā)研究室和符合 GMP 要求的藥物中試研究基地，總面積超過了 3000 平方米，設(shè)備總投資超過2020 萬元，同時(shí)建有浙江省生物技術(shù)制藥工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國家新藥開發(fā)工程研究中心制劑工程研究基地 、浙江省遺傳學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等科研平臺(tái)，擁有 1 個(gè)SPF 級(jí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心和 7 家附屬三甲醫(yī)院，建立了 2 個(gè)國家 GCP 臨床研究基地。本課題的主要技術(shù)負(fù)責(zé)人李校堃 教授 等人圍繞生長因子系列藥物開展了大量富有成效的工作，獲得了數(shù)十個(gè)包括國家 “863”、 第 29 頁 共 53 頁 “973”和國家自然基金等科研課題，在國內(nèi)外發(fā)表學(xué)術(shù)論文 200 余篇，其中 SCI收錄 79 篇（包括《 LANCET》、《 PNAS》、《 JCMM》等知名雜志）， 申請發(fā)明專利 39 項(xiàng)，獲授權(quán) 9 項(xiàng)，科研團(tuán)隊(duì)過去十年間共獲得了 3 個(gè)國家一類新藥新藥證書（ rbbFGF衛(wèi)藥證字 S01 號(hào) ）、 rhbFGF國藥準(zhǔn)字 S202000 rhaFGF國藥證字 S20200078)和 1 個(gè)三類醫(yī) 療器械（ (rFGF 生物海綿 國食藥械（準(zhǔn)）字 2020 第 3640131 號(hào) )并均成功實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化， 創(chuàng)造了可觀的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益，同時(shí)以上述研究為基礎(chǔ)，積極開展產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合的發(fā)展模式， 孵化了 3 個(gè)國家發(fā)改委產(chǎn)業(yè)示范工程基地，建立了兩個(gè)教育部工程中心和 1 個(gè)國家工程研究中心。 付廷靈先生畢業(yè)于北京科技大學(xué)，在金融、資本運(yùn)營和企業(yè)管理領(lǐng)域具有豐富的經(jīng)驗(yàn)，曾經(jīng)在北京的證券公司專門從事企業(yè)上市輔導(dǎo)工作，參與了國內(nèi)多家大型企業(yè)的上市申請和推廣工作，在業(yè)界具有較大影響。這些重要項(xiàng)目申報(bào)工作的成功，充分展示了付廷靈先生腳踏實(shí)地的工作作風(fēng)，堅(jiān)韌不拔的工作意志，以及較為成熟的項(xiàng)目控制和營運(yùn)能力。該 生產(chǎn) 基地 已經(jīng)建設(shè)完成，已經(jīng)通過消防、環(huán)保驗(yàn)收，并已經(jīng)通過國家食品藥品監(jiān)督管理局 GMP認(rèn)證。 企業(yè)經(jīng)營活動(dòng)始終圍繞創(chuàng)新藥物研發(fā)這一主營業(yè)務(wù)展開，已獲得 2 項(xiàng)國家新藥臨床批件受理號(hào)，發(fā)明專利 3 項(xiàng)，近三年來未出現(xiàn)重大投資失誤與決策失誤。一般在中期檢查后，都會(huì)深入課題組，一項(xiàng)項(xiàng)了解各課題的 第 35 頁 共 53 頁 進(jìn)展情況，及時(shí)了解課題組的困難，千方百計(jì)地幫助他們解決。 3. 本項(xiàng)目組織方式及管理機(jī)制 就本科技成果轉(zhuǎn)化項(xiàng)目而言，將實(shí)行產(chǎn)學(xué)研分工協(xié)作的方式，牽頭單位和各合作單位將為項(xiàng)目的研究提供場地、人員和經(jīng)費(fèi)的保障。 六、 項(xiàng)目產(chǎn)業(yè)化前景 我國醫(yī)藥工業(yè)實(shí)現(xiàn)了連續(xù)多年 15％以上的高速增長，其中又以生物制藥工業(yè)最為矚目，在技術(shù)進(jìn)步的拉動(dòng)下，生物制藥業(yè)增速達(dá)到 30％以上。 （ 1） 婦產(chǎn)科市場：婦科門診中，宮頸糜爛的患者接近一半。它常常在年齡 20～ 45歲的人群中發(fā)生，發(fā)病率高達(dá) 18～ 22%，女性多于男性。這種潰瘍長期不能愈合、或愈合后仍反復(fù)發(fā)作 ,嚴(yán)重影響人們的工作與生活。 （ 6） 大外科市場：包括普外、胸外、泌外、血管外科、骨科、急診外科、手術(shù)室、換藥室等，該市場容量很大。應(yīng)該說，市場應(yīng)用前 景是廣闊的。因此，產(chǎn)品如批準(zhǔn)上市，將可獲得可觀的經(jīng)濟(jì)效益。據(jù)有關(guān)專家學(xué)者估算，未來 10 年中，重組人堿性 成纖維細(xì)胞生長因子系列產(chǎn)品將在全球擁有超過 40 億美元的市場潛力。在僅有的四家企業(yè)分割 3000 萬支的潛在市場的情況下，由于人源化的產(chǎn)品競爭優(yōu)勢明顯， 所占份額應(yīng)不少于 2020萬支，而本企業(yè)全部采用原裝進(jìn)口設(shè)備，市場競爭力強(qiáng)，因此本項(xiàng)目產(chǎn)品年銷售外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子 800 萬支有保證。 15000IU 原材料成本為 元，每支耗電為 元。 . 銷售單價(jià)： 醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)品零售價(jià)需由國家物價(jià)局審核，本項(xiàng)目產(chǎn)品在穩(wěn)定性等方面質(zhì)量遠(yuǎn)強(qiáng)于現(xiàn)有產(chǎn)品，且改進(jìn)了包裝和使用方式，便于患者使用，應(yīng)用領(lǐng)域要廣于現(xiàn)有產(chǎn)品，故單價(jià)應(yīng)至少與現(xiàn)有產(chǎn)品持平。 4. 產(chǎn)品的市場競爭力分析 目前，國內(nèi)僅有四個(gè)廠家生產(chǎn) bFGF，其中珠海億勝 、長春長生的產(chǎn)品為牛源化 bFGF，本公司和北京雙鷺的產(chǎn)品是人源化 bFGF。 新品吸引力大。 缺乏整體的營銷策劃和學(xué)術(shù)推廣實(shí)力，使用不便，質(zhì)量投訴多等。 七、 項(xiàng)目產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化方案 1. 項(xiàng)目產(chǎn) 品的總體開發(fā)思路 本項(xiàng)目在已獲批的國家一類新藥外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子的基礎(chǔ)上，針對(duì)臨床應(yīng)用過程中藥物使用流程復(fù)雜、穩(wěn)定性差、半衰期短等工藝難題和拓展相關(guān)藥物新適應(yīng)癥、新增適應(yīng)癥等展開系列化深入研究與開發(fā)。 南海朗肽制藥有限公司是由南海能興（控股）集團(tuán)有 限公司控股的有限責(zé)任公司。本項(xiàng)目產(chǎn)品可通過南海朗肽制藥有限公司完善的市場網(wǎng)絡(luò)和銷售體系順利進(jìn)入市場產(chǎn) 生