【正文】 多氫菲母核的構(gòu)建。作為薯蕷皂素的重要來(lái)源，黃姜已成為我國(guó)生產(chǎn)甾體原料的最主要藥源作物。近幾年國(guó)內(nèi)企業(yè)陸續(xù)上馬該項(xiàng)目，到目前產(chǎn)能將近3000噸。2008年漲到60萬(wàn)元/噸，之后一路上漲，2013年5月份達(dá)到最高點(diǎn)，將近170萬(wàn)元/噸。近年來(lái)由于皂素環(huán)保壓力加大，導(dǎo)致雙烯價(jià)格一路上漲，使得雄烯二酮的優(yōu)勢(shì)凸顯。作為中國(guó)產(chǎn)AD的主要流向：國(guó)內(nèi)需求和出口。因此，重視生物制造的研究應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)綠色制造的可持續(xù)發(fā)展對(duì)提高資源利用率、降低能耗、環(huán)境友好意義重大。 以下是新工藝與傳統(tǒng)工藝、湖北芳通藥業(yè)股份有限公司新工藝皂素生產(chǎn)消耗數(shù)據(jù)對(duì)照表：30 / 30數(shù)據(jù)對(duì)照表項(xiàng)目黃姜消耗（噸）硫酸消耗(噸）蒸汽消耗(噸）電力消耗（度）乙醇消耗（噸）稻糠消耗（噸）收率提高（%）產(chǎn)生污水（噸）傳統(tǒng)工藝180無(wú)無(wú)芳通工藝660我方工藝150無(wú)溶劑循環(huán)黃姜干料超微粉碎預(yù)浸泡多級(jí)逆流萃取超聲波萃取固液分離有機(jī)固體渣料烘干回收乙醇渣料做有機(jī)肥乙醇循環(huán)使用溶液回收循環(huán)近飽和皂苷萃取液色素分離減壓蒸餾色素粗品皂苷浸膏酸化水解有機(jī)廢水石灰乳中和活性炭脫色水解物干燥脫水石油醚萃取結(jié)晶分離離心干燥皂素發(fā)酵去除葡萄糖濃縮蒸餾蒸餾余相結(jié)晶蒸餾水甲醇精制鼠李糖 雄烯二酮近年來(lái)，我國(guó)已經(jīng)開(kāi)始了微生物發(fā)酵植物甾醇生產(chǎn)4AD的先進(jìn)生物制造工藝，標(biāo)志著我國(guó)進(jìn)入了國(guó)際先進(jìn)水平的行列。新工藝在提取皂苷的同時(shí)，成功地分離出了黃姜中所含黃色素，該色素為β類胡蘿卜素，是天然黃色素的品種之一，有極高的開(kāi)發(fā)價(jià)值。參與反應(yīng)的皂苷只占原物料的10%左右，降低了酸的使用量，產(chǎn)生的廢水量只有傳統(tǒng)工藝的5%；排除了黃姜中所含纖維素和淀粉對(duì)酸水解反應(yīng)的干擾，提高了皂素的收率，與傳統(tǒng)工藝相比，節(jié)省原料 20—30%；乙醇提取皂苷后的黃姜渣料占黃姜總重90%，其主要成分為纖維素和淀粉，其中淀粉的比例為40%以上，可作為飼料銷售，也可作為生產(chǎn)有機(jī)肥的優(yōu)質(zhì)原料，還可作為生物質(zhì)燃料（其熱值達(dá)到6000大卡）。 但該工藝存在設(shè)備投資大，其關(guān)鍵設(shè)備－微波破壁設(shè)備受微波換能器制造技術(shù)的制約，難于放大，因此該工藝難以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，且該工藝的高能耗也降低了其與傳統(tǒng)工藝的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。經(jīng)過(guò)上述工藝的處理，進(jìn)入酸解的漿料大大減少，故污水產(chǎn)生量很少，產(chǎn)品的率高，該工藝總體達(dá)到減污、降耗、回收資源的目的。陜西省環(huán)保廳熊良虎副廳長(zhǎng)在接受記者采訪時(shí)說(shuō)：“目前，這項(xiàng)推進(jìn)皂素清潔生產(chǎn)的新工藝在技術(shù)上是基本成熟的，一旦推廣到皂素企業(yè)，可以有效消除黃姜皂素加工對(duì)漢、丹江水質(zhì)造成污染的重大隱患。2007年8月，陜西省環(huán)保局在山陽(yáng)縣金川封幸化工公司建成的年產(chǎn)100噸皂素的清潔生產(chǎn)和污水處理示范工程。但分離工藝環(huán)節(jié)用水量相對(duì)較多，沒(méi)有進(jìn)行末端治理。目前已完成了直接分離法工藝生產(chǎn)線的安裝、調(diào)試及末端治理工程的建設(shè)、安裝。A段為清潔生產(chǎn)：采用物理生物化學(xué)方法相結(jié)合，資源綜合利用；B段為廢水末端治理：采用兼有脫硫功能的兩相厭氧和基于固定化微生物曝氣生物濾池(GBAF)的好氧工藝集成技術(shù)，對(duì)黃姜加工廢水進(jìn)行處理。 3）房縣赟天生物科技有限公司：技術(shù)方案及前期工作進(jìn)展：前端采用“直接分離法”依次分離皂甙漿、纖維素、淀粉；末端治理技術(shù)擬選用黃姜生產(chǎn)企業(yè)已實(shí)施，并經(jīng)過(guò)監(jiān)測(cè)證明切實(shí)可行的成熟技術(shù)。2011年，竹溪?jiǎng)?chuàng)藝皂素有限公司皂素清潔生產(chǎn)工藝獲中央預(yù)算內(nèi)投資1640萬(wàn)元。 近年來(lái)，著眼于皂素工業(yè)污染源的控制和黃姜資源綜合利用，實(shí)現(xiàn)皂素工業(yè)可持續(xù)性發(fā)展的“綠色工藝”，各級(jí)政府、科研機(jī)構(gòu)、科研院校以及皂素企業(yè)積極進(jìn)取、務(wù)實(shí)創(chuàng)新，加大投入和攻關(guān)力度，正在努力探索一套技術(shù)成熟、環(huán)保達(dá)標(biāo)、經(jīng)濟(jì)可行的清潔生產(chǎn)工藝，在生化提取、物理分離、綜合利用、末端治理等環(huán)節(jié)及清潔生產(chǎn)示范工程建設(shè)上已經(jīng)取得了一些階段性的成效。⑦陜西省將“黃姜產(chǎn)業(yè)鏈——水解物、皂素、雙稀、黃體酮、激素等”列入“十二五”“中藥加工業(yè)三大支柱產(chǎn)業(yè)”重點(diǎn)發(fā)展規(guī)劃。④十一五期間，“黃姜皂素生產(chǎn)水污染控制技術(shù)研究與工程示范”列入國(guó)家863項(xiàng)目。新排放標(biāo)準(zhǔn)限值較過(guò)去執(zhí)行的污水綜合排放標(biāo)準(zhǔn)限值有了明顯提高（現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)：COD≤300mg/L；老標(biāo)準(zhǔn)：COD≤100mg/L），有利于皂素生產(chǎn)企業(yè)發(fā)展。 環(huán)境污染嚴(yán)重與資源消耗量大已經(jīng)成為桎梏黃姜皂素產(chǎn)發(fā)展的關(guān)鍵問(wèn)題。陜西城固縣關(guān)停7家皂素生產(chǎn)企業(yè) ，同時(shí)要求關(guān)停企業(yè)要拆除生產(chǎn)設(shè)備、縣有關(guān)部門(mén)吊銷相關(guān)證照，電力部門(mén)停止生產(chǎn)供電。但生產(chǎn)一噸皂素意味著產(chǎn)生500噸廢水和8噸廢渣，廢水酸度超標(biāo)4倍、生化需氧量超標(biāo)750倍、氨氮超標(biāo)20倍。現(xiàn)因缺乏有效處理皂素廢水的技術(shù)，經(jīng)過(guò)水解和洗滌排出的廢液含有大量的無(wú)機(jī)酸和有機(jī)物，對(duì)生態(tài)環(huán)境造成了極大的破壞，污染程度僅次于造紙企業(yè)。 環(huán)境污染問(wèn)題：皂素生產(chǎn)包括硫酸法和鹽酸法兩種工藝，每生產(chǎn)1噸皂素需鮮黃姜130～180噸、鹽酸（35%）15～20噸、硫酸12噸，平均排放廢水500噸以上、黃姜廢渣10噸。(3)是薯預(yù)皂昔在黃姜細(xì)胞中與細(xì)胞壁貼合較緊，對(duì)酸相對(duì)穩(wěn)定，很難水解。皂苷水解生成皂素的化學(xué)反應(yīng)方程式為：游離出來(lái)的皂素，利用它不溶于水而溶于有機(jī)溶劑的性質(zhì)，用丙酮、石油醚、以及汽油等有機(jī)溶劑可把它萃取出來(lái)。2000年由于皂素價(jià)格一路飚升，皂素項(xiàng)目前些年有猛增的趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)年生產(chǎn)能力近5000噸。皂素是生產(chǎn)雙烯的關(guān)鍵原料，我們也對(duì)皂素和雄烯二酮進(jìn)行了重點(diǎn)調(diào)研，接下來(lái)我們重點(diǎn)關(guān)注一下這兩個(gè)中間體的情況。 總體來(lái)說(shuō)，2013年甾體激素出口呈平穩(wěn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，我國(guó)甾體激素的生產(chǎn)規(guī)模、工藝以及產(chǎn)品質(zhì)量總體上已接近世界先進(jìn)水平，但在微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)和優(yōu)良菌種的選育等關(guān)鍵生產(chǎn)技術(shù)方面與國(guó)外先進(jìn)廠家存在差距，新產(chǎn)品的研發(fā)能力也不足。 2013年出口量排名前10位的產(chǎn)品分別為：黃體酮、潑尼松龍、普拉雄酮、單酯、氫化可的松、雙烯醇酮醋酸酯、孕烯羧酸內(nèi)酯、潑尼松、19去甲雄烯二酮和倍他米松。中低端激素類產(chǎn)品仍然是出口主力具有一定出口規(guī)模的產(chǎn)品仍以中低端激素為主，高端激素的出口量較少，曲螺酮、十一酸睪酮、布地奈德、哈西奈德等產(chǎn)品處于逐漸起步階段，像甲基潑尼松龍出口已成規(guī)模。我國(guó)傳統(tǒng)的甾體激素藥物生產(chǎn)還主要以薯蕷皂素的化學(xué)降解得到基本中間體C21甾體的雙烯技術(shù)為主。出口國(guó)家共110多個(gè)。 據(jù)健康網(wǎng)跟蹤顯示：2013年甾體激素類原料藥及中間體出口總量為1000噸，%；，%。由于環(huán)保成本上升及我國(guó)具有原材料優(yōu)勢(shì)等多種因素，全球甾體藥物生產(chǎn)出現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)，我國(guó)已逐步成為世界甾體藥物原料藥生產(chǎn)中心。此外，每氧化降解1噸薯蕷皂素，將產(chǎn)生4噸含鉻污染物。然而，環(huán)境污染問(wèn)題一直困擾著該行業(yè)。形成了以天津藥業(yè)（集團(tuán)）股份有限公司、浙江仙居藥業(yè)股份有限公司為龍頭的藥業(yè)集團(tuán)，以湖北芳通藥業(yè)股份有限公司、湖北丹奧醫(yī)藥化工有限公司、江蘇常州佳爾科藥業(yè)集團(tuán)有限公司、湖北人福藥業(yè)股份有限公司、河南利華制藥有限公司、山東新華制藥股份有限公司、上海新華聯(lián)制藥有限公司、揚(yáng)州制藥、天津津津藥業(yè)、浙江神州藥業(yè)等為代表的甾體激素藥物及甾體激素藥物中間體生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)群。黃姜皂素產(chǎn)業(yè)發(fā)展面臨生死存亡的時(shí)期，提取皂素?zé)o污染、無(wú)酸化清潔生產(chǎn)，副產(chǎn)品的綜合利用等，成為制約產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸。甾體激素原料藥以資源為起始的產(chǎn)業(yè)鏈延伸，受到環(huán)保、資源利用和政策門(mén)檻的影響，使市場(chǎng)對(duì)原料需求不斷增加，原料和關(guān)鍵中間體價(jià)格多變起伏。而且激素類原料藥和中間體的出口已成為我國(guó)原料藥走向世界的重要品種。一、 什么是甾體類藥物甾體激素藥物在防治疾病方面發(fā)揮著重要的作用。甾體激素行業(yè)市場(chǎng)及關(guān)鍵中間體產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀分析各位領(lǐng)導(dǎo)、同事：大家下午好！今天我想就之前了解過(guò)的甾體激素類藥物的市場(chǎng)及關(guān)鍵中間體產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀并結(jié)合上個(gè)月參加的甾體激素原料及中間體產(chǎn)業(yè)與市場(chǎng)論壇了解的信息向大家做個(gè)匯報(bào)和交流。我想在此拋磚引玉，和大家一起交流學(xué)習(xí)一下。 目前，我國(guó)已經(jīng)把甾體激素藥物新資源開(kāi)發(fā)作為醫(yī)藥行業(yè)近期發(fā)展的方向和重點(diǎn)之一。我國(guó)已加工的甾體激素產(chǎn)業(yè)鏈產(chǎn)品有：皂素、雙烯、澳氏氧化物、雄烯二酮、雄烯二醇、去氫表雄酮、表雄酮、單酯脫溴等。由于黃姜加工容易造成環(huán)境污染，很難達(dá)標(biāo)排放，這是一個(gè)世界性技術(shù)難題，為了保證丹江口庫(kù)區(qū)的水質(zhì)，已經(jīng)強(qiáng)制關(guān)閉了106家黃姜加工廠，整治800多個(gè)排污口，關(guān)停了329家“十五小”企業(yè)。從產(chǎn)品結(jié)構(gòu)看，我國(guó)已能生產(chǎn)皮質(zhì)激素、性激素和蛋白同化激素三大藥物。我國(guó)是生產(chǎn)薯蕷皂素的大國(guó)，年產(chǎn)量在4000噸以上，占全球產(chǎn)量的90%左右。據(jù)悉，每生產(chǎn)1噸薯蕷皂素會(huì)產(chǎn)生上百噸廢水。二、 甾體類藥物的市場(chǎng)規(guī)模近年來(lái)，國(guó)外主要生產(chǎn)廠家為少數(shù)大型跨國(guó)制藥公司，例如美國(guó)輝瑞公司、法國(guó)羅素公司、賽諾菲公司等。從出口區(qū)域分布來(lái)看，歐盟、亞洲和北美是主要出口地區(qū)，%。其中常州佳爾科藥業(yè)集團(tuán)有限公司的出口產(chǎn)品比較單一，主要是黃體酮、去氫表雄酮、睪酮和中間體；而天津市天發(fā)藥業(yè)進(jìn)出口有限公司重點(diǎn)是皮質(zhì)激素類產(chǎn)品，而浙江仙琚制藥股份有限公司主要是孕激素和皮質(zhì)激素產(chǎn)品。另外，國(guó)家近年對(duì)制藥企業(yè)節(jié)能減排的治理，也直接加重了企業(yè)的生產(chǎn)成本。 作為甾體激素類藥物的兩大主要中間體為雙烯和雄烯二酮。未來(lái)兩條生產(chǎn)工藝的博弈將會(huì)對(duì)激素類藥物產(chǎn)生巨大影響。雙烯和雄烯二酮是生產(chǎn)甾體類藥物的兩個(gè)關(guān)鍵的中間體。從黃姜中提取的皂素，是甾體激素類藥物的前體。生產(chǎn)技術(shù)方面：傳統(tǒng)工藝根據(jù)黃姜中的薯蕷皂苷在酸性溶液中其C3位上的糖類會(huì)發(fā)生水解反應(yīng)，生成皂素和各種碳鏈糖分，同時(shí)植物中90%以上的纖維素和淀粉也會(huì)水解轉(zhuǎn)變?yōu)閱翁?、低聚糖和高聚糖等糖類，未水解的木質(zhì)素和纖維素變?yōu)閺U渣。(2)是C3位上結(jié)合的歧鏈糖基產(chǎn)生了位阻，使水解不完全。隨著近年來(lái)人們環(huán)保意識(shí)的增強(qiáng)以及南水北調(diào)工程的實(shí)施，黃姜加工企業(yè)的污水污染問(wèn)題成為社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)。這些因素相互耦合，造成這種廢水難以生物降解。湖北情況：07年8月下旬，十堰市政府發(fā)出通告：全市69家黃姜加工企業(yè)（未能達(dá)標(biāo)排放）全部關(guān)停，這69家企業(yè)皂素生產(chǎn)能力5590噸，關(guān)停這些企業(yè)，涉及產(chǎn)值19億元，該市皂素產(chǎn)量占世界市場(chǎng)的20%，一年損失稅收4500萬(wàn)元。根據(jù)2007年山西省環(huán)境保護(hù)工作會(huì)議通報(bào)，為確保完成年度污染減排目標(biāo)任務(wù)，安康市關(guān)閉5家黃姜皂素（水解物）小企業(yè)，淘汰產(chǎn)能107噸。 皂素新工藝動(dòng)態(tài)我國(guó)皂素科研工作者將皂素的發(fā)展總結(jié)為四個(gè)階段：①直接酸解法——急需解決皂素收率的階段②自然發(fā)酵酸解法——提高皂素產(chǎn)率