【正文】 ? QA的質量參與 ? 實物的標識 ? 返工產品的發(fā)放 ? 返工處理信息的歸檔與統(tǒng)計 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料管理過程示例（不合格品） ? 不合格品的來源 生產中的產生的不合格品 QC檢驗結論不合格品 返回產品 近效期產品 QC檢驗樣品 試機時產生的不合格品 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料管理過程示例（不合格品） 不合格品的處理流程 ? 收集： 分類收集 存放區(qū)域和容器規(guī)定 標識 ? 存放 定置管理 專人管理 不合格品臺帳 ? 處理審批 物料部門申請 QA人員審核 QM/生產負責人批準 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料管理過程示例（銷毀） 審批 ? 物料部門申請 ? QA審核 ? QM、財務、企業(yè)負責人的批準 銷毀方式 ? 活性物質的處理 ? 印字包裝材料的銷毀 銷毀的監(jiān)督 ? 安全、環(huán)保部門 ? QA 銷毀記錄的管理 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關于物料管理的要求 ? 物料標準：符合藥品標準、企業(yè)內控標準 ? 物料管理：購入、儲存、發(fā)放、使用等是否制定管理制度。 ? 用于疫苗生產的動物是否是清潔級以上的動物 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關于物料管理的要求 舉例：麻醉品、精神類特殊物料的現場管理 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關于物料管理的要求 標簽說明書管理 ? 關注 SFDA有關法規(guī)的變化 藥品說明書和標簽管理規(guī)定（局令第 24號） 關于印發(fā)化學藥品和生物制品說明書規(guī)范細則的通知 ? 企業(yè)標簽 /說明書的修訂備案 ? QA對印制稿的審核 /校對 ? 原標簽 /說明書庫存量 ? 新標簽 /說明書的啟用時間 /批號 ? 作廢標簽 /說明書的銷毀 ? 過程記錄 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應商審計 制藥企業(yè)和供應商 ? 利益共享 ? 技術共進 ? 系統(tǒng)、動態(tài)管理（前期、日期、階段） ? 實例 ：與供應商“技術共進”實現復合鋁內包裝材料技術升級 （針孔度檢測、強氧化物質的化學反應、膜保護穩(wěn)定技術） 二 .物料管理系統(tǒng)自檢（供、需關系的發(fā)展） 類別 傳統(tǒng)購買方式 現代購買方式 供戶 對手 伙伴、雙贏、互利 供戶關系 短期或長期 長期、穩(wěn)定、共同發(fā)展 供戶數量 多、越多越好 少、單一來源 合同期限 短 長 交貨數量 多 少、交貨次數多 質量 檢驗和復驗 源頭和過程控制 二 .物料管理系統(tǒng)自檢（供、需關系的發(fā)展） 類別 傳統(tǒng)購買方式 現代購買方式 生產 大批量 小批量 價格 具有競爭性 依據成本進行商談 降低成本 偶爾降低成本 不斷降低成本 聯系 訂單聯系 電訊、口頭聯系、靈活性 交貨期 月 周、日 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應商審計 ? 審計是一項有計劃性、用文件形式記錄，用來判定生產行為是否嚴格遵循已經建立的標準以及其遵守規(guī)范的程度的活動。 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應商審計 質量評估的符合性 ? 供貨商系統(tǒng)評估 廠房、設施、設備的條件 質量保證體系（文件 /質量標準 /檢驗儀器） 人員及培訓 產品質量 供貨能力 企業(yè)信譽 協作態(tài)度 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應商審計 物料質量與標準的符合性 ? 供應商供貨標準與驗收要求標準 ? 實物與標準的符合性 小樣檢驗 試機 工藝試驗 批量檢驗 批量工藝驗證 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料標準建立應考慮的因素 法規(guī)符合性 適宜性 有效性 物料與藥品標準的符合性：中國藥典、生物制品原輔料質控標準、國家局注冊標準、行業(yè)標準 內控標準建立的項目及限度：控制檢驗項目對產品質量的影響程度；內容指標限度值與工藝控制過程的適宜性。 召開年度供應商交流會：質量評估、培訓等。 根據實際清潔能力確定殘余物限量 以“肉眼不可見”作為殘余物限量 三 .生產管理系統(tǒng)自檢 殘余物限度的確定方法： ? 根據最低治療量的百分數確定： 以調換品種每日最大劑量中所含的前品種活性殘余物不得超過其每日最低治療量的百分數作為限量。 對于仍處于研究開發(fā)階段的活性成分，可能僅知其中毒劑量，亦可用此法確定其殘余物限量。 因未與殘余物的治療活性或毒性相結合，這種確定方法是否可行值得考慮?？梢宰鳛檫m合所有產品的通用的限度。 這是調換品種生產時設備清潔的最低標準?？梢杂糜诜腔钚猿煞秩缳x形劑、清潔劑、消毒劑、降解產物等的限量確定，因這些成分有時中毒劑量極高，所以應有最高絕對量的規(guī)定，對于仍處于研究開發(fā)階段的活性成分，可能僅知其中毒劑量，亦可用此方法確定其殘余物限量。 以沖洗液中殘余物濃度、每擦拭棉簽上所含殘余物的量、設備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量 需以治療劑量或中毒劑量、批量、公用設備的表面積為依據折算。劑量、批量、設備規(guī)模改變可不必改變用此法確定的殘余物限量。 ? 進行清潔驗證時，企業(yè)可以根據殘余物類型及企業(yè)自身的具體條件選擇不同的分析方法。本法回收率在 50~70%以上（殘余物含量在 ~100ppm時），操作者間的誤差可在 5%以下。根據對 GMP的理解，生產設備經清潔后，不存在肉眼可見的殘余物，已成為設備清潔的最低標準。選擇取樣方法時，應注意不能給設備表面帶來新的殘余物、異物、或微生物污染。 ① 如果殘余物不溶于沖洗液，可能得出錯誤的結論； ②沖洗液對殘余物的稀釋可能使殘余物難以檢測。 三 .生產管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇） 片劑清潔驗證的取樣點 操作間 取樣點 粉碎室 粉碎機、容器、墻面、送風口、排風口 配料室 振蕩篩、容器、墻面、送風口、排風口 制粒室 槽型混合哭喊中、 V型混合器、容器、臺秤、墻面、送風口、排風口、搖擺顆粒機、沸騰制粒機（包裝過濾袋、進風口濾器） 壓片室 壓片機、容器、天平、桌面、墻面、排風口、送風口 內包室 桌面、數片器、泡罩包裝機加料斗、墻面 外包室 桌面、墻面 中間站 容器、墻面 清潔工具 紗布、墩布、毛刷 三 .生產管理系統(tǒng)自檢 生產過程 GMP管理系統(tǒng)（換品種清場 QA檢查程序） 換 SOP進行清潔、清場 QA在規(guī)定點進行擦拭取樣 QC檢測殘余物 結果高于標準 超過規(guī)定的效期 結果低于標準 QA發(fā)放清場合格證 車間換品種生產 三 .生產管理系統(tǒng)自檢 ? 實例：換品種清場活性殘余物限度確定及檢測方法 三 .生產管理系統(tǒng)自檢 工藝驗證（主要工藝參數確認） 工藝驗證 劑型 參數 方法 片 劑 粉碎過篩 原輔料細度 篩析 制粒 混合時間 記錄 粘合劑用量、混合時間 記錄 。 直接進行調換品種的生產，在調換品種檢查殘余物 節(jié)省時間 ① 若殘余物超過限量，則整批報廢；② FDA不允許采取這種取樣方法。 空氣取樣可用 EPA塵埃取樣法將樣品收集到膜濾器上進行測定。 設備清潔驗證中最常遇到的是后者，所以需要驗證的設計者精心選擇取樣點和取樣方法。據報道，肉眼可以觀察到每（ 25cm2)的表面上含 100ug以上的殘余物時的微粒。 ? 總有機碳分析（ TOC）是一種比較新的分析方法，過去常用于水質監(jiān)測，靈敏度高，但均無選擇性，理論上可對任何含有機碳的化合物進行定量。這是調換品種生產時設備清潔的最低標準?？梢宰鳛檫m合所有產品的通用的限度。這種限量確定方法在很大程序上依賴于分析方法的靈敏度，當新的檢測方法出現，能在更低水平上檢測出殘余物時，需指定一個限度值。應有最高絕對量的規(guī)定。 優(yōu)點：劑量、批量、設備規(guī)模改變可不必改變用此法確定的殘余物限量。 需以治療劑量或中毒劑量、批量、共用設備的表面積為依據折算。 三 .生產管理系統(tǒng)自檢（殘余物限度的確定方法） ? 根據中毒劑量的百分數確定： ? 計算公式： 下一產品批量 ⅹ 已生產品種 LD50ⅹ 5ⅹ 101ⅹ 70Kg = 安全因子 ⅹ 下一品種日最大劑量 ⅹ 共用設備表面積 三 .生產管理系統(tǒng)自檢（殘余物限度的確定方法） ? 以“不得檢出”的作為殘余物限量： 即以分析方法的檢測限作為殘余物限量。 應有最高絕對量的規(guī)定。 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應商審計 供應商審計調查表應包括： ? 基本情況 ? 組織和人員 ? 廠房和設施 ? 設備 ? 組分的控制 ? 生產和過程控制 ? 包裝及貼標簽控制 ? 實驗室控制 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應商審計 供應商審計調查表應包括： 基本情況 ? 公司基本情況 名稱、地址、聯系、建立時間、質量保證部門聯系人 是否生產其它產品，若有，說明類型 下列產品是否與將購買物料在同一工廠 /廠房生產 （細胞毒素、類固醇、殺蟲劑 /除草劑、生物制品） 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應商審計 供應商審計調查表應包括： 組織和人員 ? 組織機構圖、員工人數、質量保證部員工人數 ? 書面培訓教材（新員工、在崗員工） ? 保存的培訓記錄 ? 哪種工作職能負責：放行前批記錄審核 SOP的審核與批準 審核并批準 批準產品質量標準 ? 是否有生產主文件改版的 SOP 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應商審計 供應商審計調查表應包括： 廠房和設施 ? 廠房和設施布局圖（本物料過程的布置分頁） ? 是否有書面害蟲控制程序 ? 是否有防蟲控制記錄 ? 是否有設施清潔的 SOP（相同產品不同批次，不同產品之間） ? 是否有清潔記錄 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應商審計 供應商審計調查表應包括： 設備 ? 是否有書面對所有生產的控制設備的校正程序 ? 是否每種儀器都有校正記錄 ? 是否對所有和設備都有預防維護程序 ? 是否對非專用生產設備每一部分均有清洗程序 ? 是否有書面清潔驗證程度（簡要描述驗證過程） 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應商審計 供應商審計調查表應包括： 組分的控制 ? 是否有已批準的原料供應商名單 ? 是否有存貨周轉的“先進先出”系統(tǒng) ? 是否規(guī)定對接收物料和已經過檢驗的物料進行分區(qū)貯存 ? 倉庫中是否有溫度和濕度的控制（如有，規(guī)定限度） ? 簡要描述在分裝操作中防止物料污染應注意的事項 ? 是否有原料的留樣 ? 是否有書面的對所有產品所用到的全部原料的取樣計劃 ? 產品生產生所用到的原料是否只是憑供應商的分析報告接受的 （如果是，這些原料多長時間由實驗室實際檢驗一次） 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應商審計 供應商審計調查表應包括： 生產和過程控制 ? 是否有每一個產品都有生產流程圖（請附復印件） ? 是否每一個產品都有適用的工藝驗證報告會（請附復印件） ? 請?zhí)峁┥a過程中所用水的取樣及測定 SOP復印件 ? 是否有描述與主要批生產記錄偏差處理的 SOP ? 何種工作職能對不符合項展開調查 ? 何種工作職能負責處理投訴 ? 是否對投訴的調查擴大到同一產品的其它批次 ? 簡要描述在生產過程中哪一階段有計算物料的平衡，是如何進行的 ? 是否在連續(xù)生產過程中存在有時