【正文】 ? QA的質(zhì)量參與 ? 實(shí)物的標(biāo)識(shí) ? 返工產(chǎn)品的發(fā)放 ? 返工處理信息的歸檔與統(tǒng)計(jì) 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料管理過(guò)程示例（不合格品） ? 不合格品的來(lái)源 生產(chǎn)中的產(chǎn)生的不合格品 QC檢驗(yàn)結(jié)論不合格品 返回產(chǎn)品 近效期產(chǎn)品 QC檢驗(yàn)樣品 試機(jī)時(shí)產(chǎn)生的不合格品 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料管理過(guò)程示例（不合格品） 不合格品的處理流程 ? 收集： 分類收集 存放區(qū)域和容器規(guī)定 標(biāo)識(shí) ? 存放 定置管理 專人管理 不合格品臺(tái)帳 ? 處理審批 物料部門(mén)申請(qǐng) QA人員審核 QM/生產(chǎn)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn) 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料管理過(guò)程示例（銷毀） 審批 ? 物料部門(mén)申請(qǐng) ? QA審核 ? QM、財(cái)務(wù)、企業(yè)負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn) 銷毀方式 ? 活性物質(zhì)的處理 ? 印字包裝材料的銷毀 銷毀的監(jiān)督 ? 安全、環(huán)保部門(mén) ? QA 銷毀記錄的管理 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關(guān)于物料管理的要求 ? 物料標(biāo)準(zhǔn)：符合藥品標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ? 物料管理：購(gòu)入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等是否制定管理制度。 ? 用于疫苗生產(chǎn)的動(dòng)物是否是清潔級(jí)以上的動(dòng)物 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關(guān)于物料管理的要求 舉例：麻醉品、精神類特殊物料的現(xiàn)場(chǎng)管理 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關(guān)于物料管理的要求 標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)管理 ? 關(guān)注 SFDA有關(guān)法規(guī)的變化 藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定（局令第 24號(hào)） 關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品和生物制品說(shuō)明書(shū)規(guī)范細(xì)則的通知 ? 企業(yè)標(biāo)簽 /說(shuō)明書(shū)的修訂備案 ? QA對(duì)印制稿的審核 /校對(duì) ? 原標(biāo)簽 /說(shuō)明書(shū)庫(kù)存量 ? 新標(biāo)簽 /說(shuō)明書(shū)的啟用時(shí)間 /批號(hào) ? 作廢標(biāo)簽 /說(shuō)明書(shū)的銷毀 ? 過(guò)程記錄 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 制藥企業(yè)和供應(yīng)商 ? 利益共享 ? 技術(shù)共進(jìn) ? 系統(tǒng)、動(dòng)態(tài)管理（前期、日期、階段） ? 實(shí)例 ：與供應(yīng)商“技術(shù)共進(jìn)”實(shí)現(xiàn)復(fù)合鋁內(nèi)包裝材料技術(shù)升級(jí) （針孔度檢測(cè)、強(qiáng)氧化物質(zhì)的化學(xué)反應(yīng)、膜保護(hù)穩(wěn)定技術(shù)） 二 .物料管理系統(tǒng)自檢（供、需關(guān)系的發(fā)展） 類別 傳統(tǒng)購(gòu)買(mǎi)方式 現(xiàn)代購(gòu)買(mǎi)方式 供戶 對(duì)手 伙伴、雙贏、互利 供戶關(guān)系 短期或長(zhǎng)期 長(zhǎng)期、穩(wěn)定、共同發(fā)展 供戶數(shù)量 多、越多越好 少、單一來(lái)源 合同期限 短 長(zhǎng) 交貨數(shù)量 多 少、交貨次數(shù)多 質(zhì)量 檢驗(yàn)和復(fù)驗(yàn) 源頭和過(guò)程控制 二 .物料管理系統(tǒng)自檢（供、需關(guān)系的發(fā)展） 類別 傳統(tǒng)購(gòu)買(mǎi)方式 現(xiàn)代購(gòu)買(mǎi)方式 生產(chǎn) 大批量 小批量 價(jià)格 具有競(jìng)爭(zhēng)性 依據(jù)成本進(jìn)行商談 降低成本 偶爾降低成本 不斷降低成本 聯(lián)系 訂單聯(lián)系 電訊、口頭聯(lián)系、靈活性 交貨期 月 周、日 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) ? 審計(jì)是一項(xiàng)有計(jì)劃性、用文件形式記錄，用來(lái)判定生產(chǎn)行為是否嚴(yán)格遵循已經(jīng)建立的標(biāo)準(zhǔn)以及其遵守規(guī)范的程度的活動(dòng)。 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 質(zhì)量評(píng)估的符合性 ? 供貨商系統(tǒng)評(píng)估 廠房、設(shè)施、設(shè)備的條件 質(zhì)量保證體系（文件 /質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) /檢驗(yàn)儀器） 人員及培訓(xùn) 產(chǎn)品質(zhì)量 供貨能力 企業(yè)信譽(yù) 協(xié)作態(tài)度 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 物料質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)的符合性 ? 供應(yīng)商供貨標(biāo)準(zhǔn)與驗(yàn)收要求標(biāo)準(zhǔn) ? 實(shí)物與標(biāo)準(zhǔn)的符合性 小樣檢驗(yàn) 試機(jī) 工藝試驗(yàn) 批量檢驗(yàn) 批量工藝驗(yàn)證 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料標(biāo)準(zhǔn)建立應(yīng)考慮的因素 法規(guī)符合性 適宜性 有效性 物料與藥品標(biāo)準(zhǔn)的符合性：中國(guó)藥典、生物制品原輔料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家局注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)建立的項(xiàng)目及限度：控制檢驗(yàn)項(xiàng)目對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度；內(nèi)容指標(biāo)限度值與工藝控制過(guò)程的適宜性。 召開(kāi)年度供應(yīng)商交流會(huì)：質(zhì)量評(píng)估、培訓(xùn)等。 根據(jù)實(shí)際清潔能力確定殘余物限量 以“肉眼不可見(jiàn)”作為殘余物限量 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 殘余物限度的確定方法： ? 根據(jù)最低治療量的百分?jǐn)?shù)確定： 以調(diào)換品種每日最大劑量中所含的前品種活性殘余物不得超過(guò)其每日最低治療量的百分?jǐn)?shù)作為限量。 對(duì)于仍處于研究開(kāi)發(fā)階段的活性成分，可能僅知其中毒劑量，亦可用此法確定其殘余物限量。 因未與殘余物的治療活性或毒性相結(jié)合，這種確定方法是否可行值得考慮?？梢宰鳛檫m合所有產(chǎn)品的通用的限度。 這是調(diào)換品種生產(chǎn)時(shí)設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)?？梢杂糜诜腔钚猿煞秩缳x形劑、清潔劑、消毒劑、降解產(chǎn)物等的限量確定，因這些成分有時(shí)中毒劑量極高，所以應(yīng)有最高絕對(duì)量的規(guī)定，對(duì)于仍處于研究開(kāi)發(fā)階段的活性成分，可能僅知其中毒劑量，亦可用此方法確定其殘余物限量。 以沖洗液中殘余物濃度、每擦拭棉簽上所含殘余物的量、設(shè)備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量 需以治療劑量或中毒劑量、批量、公用設(shè)備的表面積為依據(jù)折算。劑量、批量、設(shè)備規(guī)模改變可不必改變用此法確定的殘余物限量。 ? 進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)，企業(yè)可以根據(jù)殘余物類型及企業(yè)自身的具體條件選擇不同的分析方法。本法回收率在 50~70%以上（殘余物含量在 ~100ppm時(shí)），操作者間的誤差可在 5%以下。根據(jù)對(duì) GMP的理解，生產(chǎn)設(shè)備經(jīng)清潔后，不存在肉眼可見(jiàn)的殘余物，已成為設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)。選擇取樣方法時(shí)，應(yīng)注意不能給設(shè)備表面帶來(lái)新的殘余物、異物、或微生物污染。 ① 如果殘余物不溶于沖洗液，可能得出錯(cuò)誤的結(jié)論； ②沖洗液對(duì)殘余物的稀釋可能使殘余物難以檢測(cè)。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇） 片劑清潔驗(yàn)證的取樣點(diǎn) 操作間 取樣點(diǎn) 粉碎室 粉碎機(jī)、容器、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口 配料室 振蕩篩、容器、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口 制粒室 槽型混合哭喊中、 V型混合器、容器、臺(tái)秤、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口、搖擺顆粒機(jī)、沸騰制粒機(jī)（包裝過(guò)濾袋、進(jìn)風(fēng)口濾器） 壓片室 壓片機(jī)、容器、天平、桌面、墻面、排風(fēng)口、送風(fēng)口 內(nèi)包室 桌面、數(shù)片器、泡罩包裝機(jī)加料斗、墻面 外包室 桌面、墻面 中間站 容器、墻面 清潔工具 紗布、墩布、毛刷 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 生產(chǎn)過(guò)程 GMP管理系統(tǒng)（換品種清場(chǎng) QA檢查程序） 換 SOP進(jìn)行清潔、清場(chǎng) QA在規(guī)定點(diǎn)進(jìn)行擦拭取樣 QC檢測(cè)殘余物 結(jié)果高于標(biāo)準(zhǔn) 超過(guò)規(guī)定的效期 結(jié)果低于標(biāo)準(zhǔn) QA發(fā)放清場(chǎng)合格證 車間換品種生產(chǎn) 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 ? 實(shí)例：換品種清場(chǎng)活性殘余物限度確定及檢測(cè)方法 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 工藝驗(yàn)證（主要工藝參數(shù)確認(rèn)） 工藝驗(yàn)證 劑型 參數(shù) 方法 片 劑 粉碎過(guò)篩 原輔料細(xì)度 篩析 制粒 混合時(shí)間 記錄 粘合劑用量、混合時(shí)間 記錄 。 直接進(jìn)行調(diào)換品種的生產(chǎn)，在調(diào)換品種檢查殘余物 節(jié)省時(shí)間 ① 若殘余物超過(guò)限量，則整批報(bào)廢；② FDA不允許采取這種取樣方法。 空氣取樣可用 EPA塵埃取樣法將樣品收集到膜濾器上進(jìn)行測(cè)定。 設(shè)備清潔驗(yàn)證中最常遇到的是后者，所以需要驗(yàn)證的設(shè)計(jì)者精心選擇取樣點(diǎn)和取樣方法。據(jù)報(bào)道，肉眼可以觀察到每（ 25cm2)的表面上含 100ug以上的殘余物時(shí)的微粒。 ? 總有機(jī)碳分析（ TOC）是一種比較新的分析方法，過(guò)去常用于水質(zhì)監(jiān)測(cè)，靈敏度高，但均無(wú)選擇性，理論上可對(duì)任何含有機(jī)碳的化合物進(jìn)行定量。這是調(diào)換品種生產(chǎn)時(shí)設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)?？梢宰鳛檫m合所有產(chǎn)品的通用的限度。這種限量確定方法在很大程序上依賴于分析方法的靈敏度，當(dāng)新的檢測(cè)方法出現(xiàn)，能在更低水平上檢測(cè)出殘余物時(shí)，需指定一個(gè)限度值。應(yīng)有最高絕對(duì)量的規(guī)定。 優(yōu)點(diǎn)：劑量、批量、設(shè)備規(guī)模改變可不必改變用此法確定的殘余物限量。 需以治療劑量或中毒劑量、批量、共用設(shè)備的表面積為依據(jù)折算。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（殘余物限度的確定方法） ? 根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定： ? 計(jì)算公式： 下一產(chǎn)品批量 ⅹ 已生產(chǎn)品種 LD50ⅹ 5ⅹ 101ⅹ 70Kg = 安全因子 ⅹ 下一品種日最大劑量 ⅹ 共用設(shè)備表面積 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（殘余物限度的確定方法） ? 以“不得檢出”的作為殘余物限量： 即以分析方法的檢測(cè)限作為殘余物限量。 應(yīng)有最高絕對(duì)量的規(guī)定。 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： ? 基本情況 ? 組織和人員 ? 廠房和設(shè)施 ? 設(shè)備 ? 組分的控制 ? 生產(chǎn)和過(guò)程控制 ? 包裝及貼標(biāo)簽控制 ? 實(shí)驗(yàn)室控制 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 基本情況 ? 公司基本情況 名稱、地址、聯(lián)系、建立時(shí)間、質(zhì)量保證部門(mén)聯(lián)系人 是否生產(chǎn)其它產(chǎn)品，若有，說(shuō)明類型 下列產(chǎn)品是否與將購(gòu)買(mǎi)物料在同一工廠 /廠房生產(chǎn) （細(xì)胞毒素、類固醇、殺蟲(chóng)劑 /除草劑、生物制品） 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 組織和人員 ? 組織機(jī)構(gòu)圖、員工人數(shù)、質(zhì)量保證部員工人數(shù) ? 書(shū)面培訓(xùn)教材（新員工、在崗員工） ? 保存的培訓(xùn)記錄 ? 哪種工作職能負(fù)責(zé)：放行前批記錄審核 SOP的審核與批準(zhǔn) 審核并批準(zhǔn) 批準(zhǔn)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 是否有生產(chǎn)主文件改版的 SOP 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 廠房和設(shè)施 ? 廠房和設(shè)施布局圖（本物料過(guò)程的布置分頁(yè)） ? 是否有書(shū)面害蟲(chóng)控制程序 ? 是否有防蟲(chóng)控制記錄 ? 是否有設(shè)施清潔的 SOP（相同產(chǎn)品不同批次，不同產(chǎn)品之間） ? 是否有清潔記錄 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 設(shè)備 ? 是否有書(shū)面對(duì)所有生產(chǎn)的控制設(shè)備的校正程序 ? 是否每種儀器都有校正記錄 ? 是否對(duì)所有和設(shè)備都有預(yù)防維護(hù)程序 ? 是否對(duì)非專用生產(chǎn)設(shè)備每一部分均有清洗程序 ? 是否有書(shū)面清潔驗(yàn)證程度（簡(jiǎn)要描述驗(yàn)證過(guò)程） 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 組分的控制 ? 是否有已批準(zhǔn)的原料供應(yīng)商名單 ? 是否有存貨周轉(zhuǎn)的“先進(jìn)先出”系統(tǒng) ? 是否規(guī)定對(duì)接收物料和已經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)的物料進(jìn)行分區(qū)貯存 ? 倉(cāng)庫(kù)中是否有溫度和濕度的控制（如有，規(guī)定限度） ? 簡(jiǎn)要描述在分裝操作中防止物料污染應(yīng)注意的事項(xiàng) ? 是否有原料的留樣 ? 是否有書(shū)面的對(duì)所有產(chǎn)品所用到的全部原料的取樣計(jì)劃 ? 產(chǎn)品生產(chǎn)生所用到的原料是否只是憑供應(yīng)商的分析報(bào)告接受的 （如果是，這些原料多長(zhǎng)時(shí)間由實(shí)驗(yàn)室實(shí)際檢驗(yàn)一次） 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 生產(chǎn)和過(guò)程控制 ? 是否有每一個(gè)產(chǎn)品都有生產(chǎn)流程圖（請(qǐng)附復(fù)印件） ? 是否每一個(gè)產(chǎn)品都有適用的工藝驗(yàn)證報(bào)告會(huì)（請(qǐng)附復(fù)印件） ? 請(qǐng)?zhí)峁┥a(chǎn)過(guò)程中所用水的取樣及測(cè)定 SOP復(fù)印件 ? 是否有描述與主要批生產(chǎn)記錄偏差處理的 SOP ? 何種工作職能對(duì)不符合項(xiàng)展開(kāi)調(diào)查 ? 何種工作職能負(fù)責(zé)處理投訴 ? 是否對(duì)投訴的調(diào)查擴(kuò)大到同一產(chǎn)品的其它批次 ? 簡(jiǎn)要描述在生產(chǎn)過(guò)程中哪一階段有計(jì)算物料的平衡，是如何進(jìn)行的 ? 是否在連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程中存在有時(shí)