【正文】 要被評估： ? 在同一產(chǎn)品不同批次之間 ? 在安裝、維護和修理設(shè)備前、后 84 清潔及清潔程序的一般要求 ? 通常，設(shè)備用完后應(yīng)馬上清潔； ? 如果用水清潔，清潔后系統(tǒng)中應(yīng)無殘留的水； ? 無論在哪，設(shè)備在儲存前應(yīng)干燥； ? 直接接觸產(chǎn)品的表面的清潔必須認(rèn)真按照已建立的并經(jīng)過驗證的操作方法進行清潔； ? 操作者應(yīng)接受必要的培訓(xùn)以確保清潔過程差異最小； ? 清潔程序根據(jù)如下情況而有所不同 ? 變更產(chǎn)品（不同的藥品） ? 配方變更（活性成分不變，輔料不同） ? 強度變更（活性成分和非活性成分不變，但劑量不同） ? 同一產(chǎn)品不同批號間的清潔 ? 設(shè)備安裝，維護和維修前、后的清潔 ? 容器和其他設(shè)備搬離和移入指定生產(chǎn)區(qū)域的清潔 ? 由于清潔能力可能發(fā)生變更，為了避免交叉污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備最后一次使用后與清潔之前的最大間 隔時間。 ? 一旦發(fā)現(xiàn)實驗結(jié)果超標(biāo)，應(yīng)立即向?qū)嶒炇抑鞴軋蟾?,由實驗室主管或其指定代理人決定下一步所采取的措施 ? 開始 OoS調(diào)查 ?? 70 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）調(diào)查之取樣錯誤調(diào)查 不正常的樣品，包括器皿和標(biāo)簽 ? 是 ? 否 不正常的樣品制備，樣品不均勻 ? 是 ? 否 樣品在實驗室的儲存不正確 ? 是 ? 否 被此錯誤影響的其他批次產(chǎn)品： 備注： 第一個操作者： 第二個操作者： ( 簽名 / 日期 ): ( 簽名 / 日期 ): 71 生產(chǎn)信息 系列號： 如果無關(guān)，以下不填。 生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定程序流程圖 57 出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司 ? 許可證更新 ? 關(guān)鍵物料 ? 生產(chǎn)工藝 ? 生產(chǎn)車間 ? 生產(chǎn)設(shè)備 ? 檢驗方法 ? 包裝方式 ? 其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量因素 只有得到拜耳公司書面批準(zhǔn)才能實施變更！ 生產(chǎn)商的變更管理要求 58 1. 生產(chǎn)商信息概況 2. 生產(chǎn)信息 3. 人員和衛(wèi)生 4. 質(zhì)量保證和控制 5. 投訴的處理 生產(chǎn)商問卷調(diào)查表 包材 1. 生產(chǎn)商信息概況 2. 質(zhì)量保證系統(tǒng) 3. 人員和衛(wèi)生 4. 廠房和設(shè)施 5. 生產(chǎn)和分析設(shè)備 6. 來料控制 7. 生產(chǎn)和中間過程控制 8. 包裝，標(biāo)識 , 儲存和發(fā)貨 9. 成分的質(zhì)量控制 10. 缺陷物料投訴的管理 11. 文件 原輔材料 調(diào)查表附件 : 1. 公司營業(yè)執(zhí)照和產(chǎn)品注冊證 2. 組織結(jié)構(gòu)圖 3. 工廠平面布局圖 4. 生產(chǎn)工藝流程圖 5. 主要生產(chǎn)設(shè)備和 QC檢驗設(shè)備清單 6. 該廠所生產(chǎn)的產(chǎn)品明細(xì) 7. 成品檢驗報告樣本 8. 與標(biāo)準(zhǔn)方法有差異的分析方法的明細(xì) 59 現(xiàn)場審核 Not OK OK 存檔 6 周內(nèi)完成書面報告 新 生產(chǎn)商 現(xiàn)有 生產(chǎn)商 調(diào)查表 生產(chǎn)商 審核年度計劃 .. 停止 成立審核組 審核日程 提交給主管 報告復(fù)印件至 QA存檔 原始報告發(fā)放給 生產(chǎn)商 生產(chǎn)商 在 4 周內(nèi)給出反饋 生產(chǎn)商審核程序流程圖 60 1. 國際生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件 : * 批準(zhǔn)的合格生產(chǎn)商 * 六批可比性數(shù)據(jù) * 確認(rèn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準(zhǔn) * 更新檢驗規(guī)程 從合格的生產(chǎn)商報告書進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移 2. 本土生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件 * 批準(zhǔn)為合格生產(chǎn)商已 5年 * 2年無 1批拒收發(fā)生 * 2年無嚴(yán)重投訴 * 6批數(shù)據(jù)可比性 * 確認(rèn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準(zhǔn) * 更新檢驗規(guī)程 3. 其他要求 * 拜耳公司注冊檢測方法與生產(chǎn)商采納的歐洲 /美國 /英國 /日本藥典相同 * 每年至少 1批進行理化微生物全檢 * 如果發(fā)現(xiàn)檢測結(jié)果和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在偏差 ,需對數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移進行再次評估 * 可進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)商應(yīng)每 2年進行回顧 61 ? 協(xié)議通則 ? 協(xié)議內(nèi)容 ? 變更管理 ? 原輔料及包裝材料 ? 制造，制造程序及批生產(chǎn)記錄 ? 質(zhì)量控制及報告 質(zhì)量協(xié)議及采購標(biāo)準(zhǔn)（ 1） ? 活性成分、混合粉、半成品及成品需與生產(chǎn)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，該協(xié)議包括 ? 文件、差異及留樣 ? 貯存及運輸條件 ? 委托第三方加工 ? 藥物安全、投訴、藥物副反應(yīng)及執(zhí)行政府規(guī)章 ? 罰則 ? 協(xié)議 ? 附錄 a. 聯(lián)系人及責(zé)任人 b. 協(xié)議中的產(chǎn)品目錄 c. 雙方質(zhì)量責(zé)任 d. 委托第三方加工 62 ? 雙方批準(zhǔn)人日期 ? 物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 生產(chǎn)商名稱及廠址 ? 檢驗報告書 ? 包裝材料及包裝規(guī)格 ? 物料的標(biāo)簽 ? 運輸?shù)耐斜P要求 ? 最少剩余有效期 ? 變更管理 質(zhì)量協(xié)議及采購標(biāo)準(zhǔn)（ 2） ? 輔料、包裝材料 63 QC的管理系統(tǒng) ? 人員的管理 ? 儀器設(shè)備的管理 ? 文件的管理 ? 試劑的管理 ? 檢測的管理 64 人員的管理 ?人員的資質(zhì) ?工作職責(zé)的描述 ?人員的培訓(xùn) ?人員的安全管理 65 儀器設(shè)備的管理 ? 儀器設(shè)備的采購 ? 以滿足檢測要求為前提 ? 儀器日志的建立（ logbook） ? 儀器的安裝驗證及功能測試 ? 方案 ? 報告 ? 儀器的操作方法及人員培訓(xùn) ? 操作方法 SOP ? 儀器校驗或性能測試的 SOP ? 人員的培訓(xùn)及記錄 ? 儀器的維護及記錄 ? 儀器的周期性驗證及再驗證 66 文件的管理 ? 文件的種類 SOP， 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 技術(shù)注冊文件（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗規(guī)程） 原始記錄及報告 ? 文件的培訓(xùn)及記錄 ? 原始數(shù)據(jù)的管理 實時填寫 檢查復(fù)核批準(zhǔn) 存檔 超標(biāo)結(jié)果調(diào)查 67 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）的定義 ? 適用于被測產(chǎn)品超出檢驗標(biāo)準(zhǔn)時的以下所有情況：放行實驗、穩(wěn)定性試驗包括常溫穩(wěn)定性實驗 ? 適用于對下列物料的定性、定量分析： ? 醫(yī)藥產(chǎn)品（包括生物制劑和醫(yī)療器械） ? 原料和賦形劑 ? 中間體 ? 藥物活性組分 (APIs) ? 初級和次級包裝材料 ?不包括：與質(zhì)量評估無直接關(guān)系的檢查 ?有法定方法時，應(yīng)遵循法定方法的相關(guān)規(guī)定 68 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）的相關(guān)定義 ? 實驗值：指單個檢驗值，經(jīng)過計算 (如平均 ) 可得到報告值 ? 報告值 :（等同于實驗結(jié)果）是指可以與檢測標(biāo)準(zhǔn)比較的用于最終報告的分析結(jié)果。 相關(guān)法規(guī)（ 1） 53 ? 《 藥品 GMP飛行檢查暫行規(guī)定》 (國食藥監(jiān)安 [2023]165號 ) ? 《 全國藥品生產(chǎn)專項檢查實施方案》 (國食藥監(jiān)安 [2023]299號 ) ? 《 整頓和規(guī)范藥品研制、生產(chǎn)、流通秩序工作方案》 (國食藥監(jiān)辦 [2023]465號 ) ? 《 整頓和規(guī)范“三品一械”市場秩序?qū)ｍ椥袆臃桨浮肪┧幈O(jiān)辦〔 2023〕 28號 加強藥品生產(chǎn)企業(yè)動態(tài)監(jiān)督檢查。試驗參數(shù)范圍應(yīng)包含適 當(dāng)?shù)奈锢?、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的穩(wěn)定性和其它相關(guān)的質(zhì)量參數(shù)。如： 0, 6, 12, 18, 24月。C, 60%RH ? 5%RH ?如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件。 ? 用于在中國 SFDA注冊的，試生產(chǎn)的前 3批（小批量）必須做加速穩(wěn)定性試驗。C ? 2186。C, 60%RH ? 5%RH 如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件 。C, 60%RH ? 5%RH 如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn) 貯存條件。 強迫性穩(wěn)定性研究 S tre s s te sting 通過嚴(yán)格條件下（ 40 176。 GMP要求 : 20 為什么對環(huán)境進行監(jiān)測 ?（ 3） 中國 GMP 1998 第 3章 : 廠房與設(shè)施 廠房 : 環(huán)境整潔、布局合理，不互相妨礙 (貯存區(qū)和生產(chǎn)區(qū)有足夠的空間 ) 設(shè)施 : 設(shè)計和安裝防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施 充足的照明 空氣凈化 壓差 溫度和濕度 水池和地漏 人員及物料出入 防塵和捕塵設(shè)施 與產(chǎn)品直接接觸的空氣 倉儲區(qū)保持清潔和干燥 稱量室和配料室 檢驗室和留樣室 儀器專用室 特殊要求 潔凈區(qū)的要求 一般要求 21 在 BHC藥廠監(jiān)測什么 ? 生產(chǎn)區(qū) (CCD, E, F) 庫房 微生物實驗室 取樣間 試劑庫 純化水系統(tǒng) 自來水 壓縮空氣系統(tǒng) 人員 壓差 溫度 相對濕度 塵埃粒子數(shù) 微生物 (空氣 , 表面 , 壓縮空氣 , 水池 地漏 ) 物理化學(xué)檢測 層流裝置 – 風(fēng)速 體檢 (SOP2003, ) 22 微生物監(jiān)測的行動限度 (Action Limit) 定義 : ? 微生物超過一定數(shù)量（法定、內(nèi)部限度取嚴(yán)者） ? 必須采取糾正措施 取樣點及周圍環(huán)境的直觀檢查 清潔取樣點及周圍環(huán)境 特定的改正措施 當(dāng)檢測結(jié)果超出行動限度時 : ? 立即 報告廠長，生產(chǎn)部經(jīng)理 ， 工程部經(jīng)理和 QA 經(jīng)理，并填寫差異報告 ? “即時改正措施” ? 2個工作日內(nèi)重新取樣 ? 連續(xù) 3個工作日內(nèi)取樣 3次 ? 調(diào)查所有可能受影響的批次 ? 后續(xù)措施 23 微生物監(jiān)測的報警限度（ Alert Limit）（ 1） 定義 : ? 低于行動限度 ? 表明系統(tǒng)與通常情況有潛在的偏差 低于報警限度：不必采取其它措施 高于報警限度：重復(fù)取樣 連續(xù) 3次高于：按