【正文】 ，產(chǎn)生耐藥性，從而降低療效。 新型緩控釋制劑 近年來(lái)新型高分子材料的研究和應(yīng)用使緩控釋制劑步入了定時(shí)，定向，定位，速效、高效，長(zhǎng)效的精密化給藥的新途徑。釋放速度取決于骨架材料的用量及其溶蝕性。 以上材料中若再加入一些蠟類(lèi)和脂肪酸酯類(lèi)，制成的片劑比重小于 1，服用后可在胃液或食糜中飄浮較長(zhǎng)時(shí)間，有利于藥物持久釋放。有報(bào)道研制了一種雙氯芬酸鉀水凝膠骨架緩釋片，它以羥丙甲纖維素（ HPMC K4M）為主要骨架材料，并輔以其它阻滯劑，以調(diào)節(jié)釋藥速度。如國(guó)外有用聚氯乙烯制成的硝酸異山梨酯、硫酸奎尼丁控釋片上市。如以 PVA和 PVP為骨架的硝酸甘油貼膏，以 HPMC、 Carbopol為骨架材料的各種緩釋片劑、以 HPC/Carbopol為粘附材料的黏膜粘附制劑等。在胃中藥物釋放很少或不釋放，進(jìn)入小腸后，腸溶材料溶解，形成膜孔，藥物可通過(guò)膜孔的擴(kuò)散作用從釋藥系統(tǒng)釋放。藥物的釋放速度由膜材料的滲透性決定，選用不同滲透性能的膜材料及其混合物，可調(diào)節(jié)釋藥速度達(dá)到設(shè)計(jì)要求。胃腸液通過(guò)這些微孔滲入藥芯使藥物溶解，被溶解的藥物溶液經(jīng)膜孔釋放。如以乙基纖維素、滲透性丙烯酸樹(shù)脂包衣的各種控釋片劑、以乙烯－醋酸乙烯共聚物為控釋膜的毛果蕓香堿周效眼膜、以硅橡膠為控釋膜的黃體酮宮內(nèi)避孕器，以微孔聚丙烯為控釋膜、聚異丁烯為藥庫(kù)的東莨菪堿透皮貼膏?？梢哉f(shuō)緩控釋制劑的發(fā)展雖然與制藥設(shè)備的不斷發(fā)展更新有關(guān)，但起主要作用的是新輔料的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用。與以往的常規(guī)劑型如片劑、膠囊、注射劑比較，緩釋、控釋制劑的主要優(yōu)點(diǎn)是： ①能夠減少給藥次數(shù)，改善患者的順應(yīng)性； ②減少血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用，提高療效； ③增加藥物治療的穩(wěn)定性； ④避免某些藥物對(duì)胃腸道的刺激性，避免夜間給藥。人類(lèi)從遠(yuǎn)古時(shí)代在謀求生存和與疾病斗爭(zhēng)的過(guò)程中，廣泛地利用天然的動(dòng)植物來(lái)源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、膠質(zhì)等作為傳統(tǒng)藥物制劑的黏合劑、賦形劑、助懸劑、乳化劑。 因分子量高 (1 106)不溶水 、 有機(jī)溶劑以及強(qiáng)堿 、 強(qiáng)酸 ， 遇水可溶脹是其最大特點(diǎn) 。 隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定快速發(fā)展和科技水平提高，以及新的應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓展， PVP在國(guó)內(nèi)需求量將持續(xù)增長(zhǎng)。我國(guó)在 20世紀(jì) 90年代初就開(kāi)發(fā)出含 PVP的發(fā)膠產(chǎn)品、洗發(fā)產(chǎn)品和各種美容產(chǎn)品等。 世界 PVP主要消費(fèi)區(qū)域是美國(guó)、西歐和日本等工業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家與地區(qū)。此外，還可以作為防塵污沾染劑、剝色劑和染料快速還原劑等。另外，PVP還用作各類(lèi)糖果的包衣材料和加工助劑。最近國(guó)外開(kāi)發(fā)出利用其與天然或合成纖維素結(jié)合技術(shù)，制備血液透析膜，用于人工腎方面的應(yīng)用。 在醫(yī)藥領(lǐng)域， PVP是目前國(guó)際上認(rèn)為最重要的藥用新輔料之一。國(guó)內(nèi)早期生產(chǎn) PVP的廠家是東北制藥總廠，但生產(chǎn)能力極小。按照其平均分子量大小分為若干個(gè)等級(jí)，一般以 K值表示，通常 K值越大，分子量越大，其粘接性也越強(qiáng)。 用作固體制劑的粘合劑 用作包衣材料或與其它成膜材料合用 ， 具有許多優(yōu)點(diǎn) P156 用作固體分散體載體 ， 提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度 ， 提高某些藥用的穩(wěn)定性 用于緩釋控釋制劑 ， 常用作骨架的致孔劑和粘合劑 ， 調(diào)節(jié)藥物釋放速率 。 能與一些藥物形成可溶性復(fù)合物 ， 以延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間 。 聚乙烯醇衍生物 聚乙烯醇酞酸酯 (PVAP)，其水分散體國(guó)外商品名 Sureteric,可用于水性噴霧包衣。 目前已有硝酸甘油、東莨菪堿、可樂(lè)定等易于透過(guò)皮膚的藥物的透皮系統(tǒng)問(wèn)世。 FDA已允許將其作為口服片劑 、 局部用制劑 、 經(jīng)皮給藥制劑及陰道制劑等的輔料 。 化學(xué)交聯(lián)的 PVA凝膠 ， 所用的交聯(lián)劑有戊二醛 、 乙醛 、 甲醛等 ， 在硫酸 、 乙酸 、 甲醇等存在下進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng) 。 2. 水溶液性質(zhì)及其混溶性： ? 粘度 與濃度成正比 ， 與溫度成反比 ? 有良好的成膜性 ? 表面張力與醇解度成正比 ， 乳化能力則于醇解度成反比 。 PVA中的乙酸酯增加 ， 溶解熱變大 ， 相分離的臨界溫度降低 ， 在高溫中的溶解度變低 。以醇為溶劑時(shí)，可以在完成聚合后直接進(jìn)行醇解，但若醇中有水，醇解中會(huì)生成大量的醋酯鹽，需要進(jìn)行純化。 水楊酸、氯苯那敏或鹽酸普萘洛爾分散于 Eudragit NE30D中后澆制、干燥成貯藥膜層， Eudragit NE30D與羥丙甲基纖維素混合直接澆制在貯藥膜層上形成控釋膜層或成膜后黏附在其上，制得的由貯藥層和控釋層構(gòu)成的雙層控釋膜劑，可達(dá)到零級(jí)釋藥。 丙烯酸樹(shù)脂用于緩控釋制劑的應(yīng)用實(shí)例： 丙烯酸乙脂 甲基丙烯酸甲酯共聚物 Eudragit E30D作為可樂(lè)定緩釋片骨架材料制成藥物的緩釋片。盡管聚合物制備中使用的各種單體的毒性很低，但容易口服吸收，故樹(shù)脂中殘留單體總量仍應(yīng)控制在 %以下，最大不得超過(guò) %。 也可添加適量親水性物質(zhì) (糖粉 、淀粉 )使形成孔隙 ， 利于水分滲入 。 MFT降低程度與親水性增塑劑的用量成正比 。 CH3 R1 CH2 C CH2 C C=O C=O OH OR2 甲基丙烯酸共聚物 (P144表 51) H CH3 CH3 CH2 C CH2 C CH2 C C=O C=O C=O OR1 OCH3 OR2 甲基丙烯酸酯共聚物 (P145表 52) n1 n1 n2 n2 n3 制備：根據(jù)成品的要求可選用乳液聚合 、 溶液聚合 、本體聚合 。 卡波沫鈉鹽：部分中和的 900系列聚合物制成 。s Showalter Distinguished Professor of Chemical and Biomedical Engineering. These microspheres may be used to absorb a lot of water, as is the case of a superabsorbent material, or to release drugs, if such drugs are incorporated into the system. The microspheres act like tiny sponges that expand and contract in response to changes in acidity. While in an acidic environment, such as that of the stomach, the mesh is tightly woven, and the microspheres39。 39。 性質(zhì)：高吸水性樹(shù)脂材料 。 應(yīng)用： 外用藥劑及化妝品中 (膏劑 )作基質(zhì) 、 增稠劑 、 分散劑 、增粘劑 。 聚丙烯酸鈉常用 NaOH中和聚丙烯酸水溶液制取 。 β丙內(nèi)酯自行聚合，不需要催化劑，或加入SnCl H2SO4到聚酯中，后者在 150℃ 分解而產(chǎn)生丙烯酸。 單體合成：丙烯酸在工業(yè)上有三種生產(chǎn)方法 1． 從乙炔 、 一氧化碳與水 ， 以 Ni(CO)4作催化劑 。 (與藥用天然高分子材料相比 ) 藥用合成高分子材料： 有明確的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分子量 來(lái)源穩(wěn)定 性能優(yōu)良 品種規(guī)格多 生產(chǎn)條件苛刻，復(fù)雜 價(jià)格較高 需嚴(yán)格控制雜質(zhì)含量 丙烯酸類(lèi)均聚物和共聚物 聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉 PAA CH2 CH C=O OH PAANa CH2 CH C=O ONa n n 丙烯是石油裂解生產(chǎn)乙烯時(shí)的副產(chǎn)品 。 3．乙烯酮 (CH2=CO)加上甲醛生成 β丙內(nèi)酯。 通過(guò)控制反應(yīng)溫度 、 單體加入速度 (或濃度 )、 加入鏈轉(zhuǎn)移劑等可控制生成聚丙烯酸的分子量 。 3． 化學(xué)反應(yīng)性：可以被堿中和 、 可以形成交聯(lián)不溶性 (乙二醇 、甘油 )、 150℃ 以上可脫水成酐 。 交聯(lián)聚丙烯酸鈉 (crosslinked sodium polyacrylate) mCH2CHCOONa + CH2=CHRCH=CH2 氧化 還原引發(fā)體系 ~~~ CH2CHCH2CHCH2CHCH2CH ~~~ R COONa R COONa ~~~ CH2CHCH2CHCH2CHCH2CH ~~~ COONa COONa 以丙烯酸鈉為單體 ， 在水溶性氧 還引發(fā)體系和交聯(lián)劑存在下 ， 經(jīng)沉淀聚合形成的水不溶性聚合物 。 影響其吸水能力的主要因素有：樹(shù)脂網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的孔徑 、 交聯(lián)度 、 交聯(lián)鏈長(zhǎng) 、 樹(shù)脂的粒度 、鹽濃度等 應(yīng)用： 具有保濕、增稠、皮膚浸潤(rùn)、膠凝等作用。 and we have been able to do just that, says Petr Bures, a doctoral student on the research team. What we have is all the advantages of a new class of materials that absorb biological fluids rather fast, says Peppas, Purdue39。 聚卡波菲鈣鹽：與丁二烯乙二醇相交聯(lián)的丙烯酸聚合物 。 甲基丙烯酸酯 、 丙烯酸酯 、 甲基丙烯酸按不同比例共聚而成 。 當(dāng)用于制作薄膜衣時(shí)：胃崩型不加或少加增塑劑 滲透型 加 10%以下增塑劑 腸溶型 40% 2. 最低成膜溫度 MFT 薄膜包衣材料樹(shù)脂的 MFT 15~25℃ 較好 ， 一般通過(guò)加入一定量的增塑劑來(lái)降低 MFT。 P148 4. 溶解性 丙烯酸樹(shù)脂易溶于極性有機(jī)溶劑 ， 水中溶解性與結(jié)構(gòu)和 pH值有關(guān) ， 見(jiàn) P149 5. 滲透性 與季銨鹽基團(tuán)含量成正比 。 丙烯酸樹(shù)脂是一類(lèi)安全、無(wú)毒的藥用高分子材料。 、控釋制劑的輔料 作為骨架材料、微囊囊材及包衣膜，用量可達(dá) 5%10%，用于直接壓片，用量可高達(dá) 10%50% 3. 用作透皮吸收系統(tǒng)骨架、壓敏膠及直腸用凝膠劑等。 二丙酸倍氯米松以羥丙甲基纖維素 (Methocel K4M)為骨架材料制成片心后，外包 Eudragit L10055薄膜，制成二丙酸倍氯米松結(jié)腸定位釋藥片，用于治療小腸末端和近結(jié)腸炎癥疾患。 PVAc是醋酸乙烯在甲醇、苯、丙酮、醋酸乙酯等溶劑中進(jìn)行自由基聚合的產(chǎn)物，分子量分布較寬，分布指數(shù)在 。 醇解度 87~89% 好 醇解度 高 60~70℃ 醇解度 75~80% 不溶熱水 ， 只溶冷水 醇解度 低于 50%