【正文】 性研究。（ 2）經(jīng)核對(duì)本品申報(bào)資料，發(fā)現(xiàn)本品在 40℃ 條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)， 6個(gè)月時(shí)單個(gè)雜質(zhì)大于％、總雜質(zhì)大于 8％；在 30℃ 條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)， 6個(gè)月時(shí)單個(gè)雜質(zhì)小于 ％、總雜質(zhì)小于 8％但大于 6％；在 25℃條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試 驗(yàn) 12個(gè)月，單個(gè)雜質(zhì)在 ％以下，總雜質(zhì)在 ％以下，在 “遮光，密閉，在陰涼處保存（不超過(guò) 20℃ ） ”的貯存條件（與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)相同）下，現(xiàn)有穩(wěn)定性研究資料可以支持 12個(gè)月以上的有效期。所有納入集中審評(píng)品種的質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究結(jié)果均顯示總雜質(zhì)在 %以?xún)?nèi)，符合BP以及我國(guó)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)要求；此外，原發(fā)廠已經(jīng)停止小針的進(jìn)口和本地化生產(chǎn)，無(wú)法要求進(jìn)行與原發(fā)廠產(chǎn)品的雜質(zhì)對(duì)比研究。加速試驗(yàn) 6個(gè)月總雜質(zhì)已超過(guò) 6%的原發(fā)廠注射液限度要求；（ 2）穩(wěn)定性未考察水分指標(biāo)。但是，多家單位研究資料顯示，本品降解產(chǎn)物并非僅有 “羥苯乙酯 ”，主峰后相對(duì)保留時(shí)間 的雜質(zhì)更大，甚至可達(dá) 1％－ 2％，且這兩個(gè)雜質(zhì)在 258nm檢出量顯著大于 236nm處，因此，需在 258nm對(duì)已知雜質(zhì) “羥苯乙酯 ”和未知雜質(zhì)進(jìn)行檢查和控制。 注射用磺胺二甲嘧啶鈉 （ CXHS05XXXXX） 本品采用磺胺二甲嘧啶口服級(jí)原料與氫氧化鈉反應(yīng)并經(jīng)制劑步驟直接得到制劑，原料為口服級(jí)，既無(wú)純化工藝也未制定注射級(jí)內(nèi)控 標(biāo)準(zhǔn)。 注射用法莫 替丁 主要問(wèn)題：缺少對(duì)處方中助溶劑門(mén)冬氨酸的定量檢查研究。而 BP收載的有關(guān)物質(zhì)檢查有兩項(xiàng)，一是針對(duì)已知雜質(zhì) 5Aminoimidazole4carboxamide hydrochloride 的檢查，采用 HPLC法， C18柱，檢測(cè)波長(zhǎng) 254nm，流動(dòng)相為冰醋 酸－水－甲醇（ 3： 87： 110，含 ）。 注射用奧沙利鉑 擬定的標(biāo)準(zhǔn)不低于現(xiàn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的要求，但在已知雜質(zhì)的控制方面較國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)有較大差距?？紤]到本品兩次發(fā)補(bǔ)中均未就吐溫 80內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題提出要求，且申請(qǐng)人在另一品種的補(bǔ)充資料中已完善了吐溫 80的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并提 供了詳細(xì)的方法學(xué)研究資料，本品中所用吐溫 80可一并執(zhí)行該內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，故建議批準(zhǔn)。 鹽酸乙胺丁醇（ CYHS06XXXXX） 主要問(wèn)題：重要起始原料右旋－ 2－氨基丁醇無(wú)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝。 鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射 （ CXHS05XXXXX) 已上市同品種有關(guān)物質(zhì)檢查采用兩種方法：（ 1） TLC法。 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)：在線灌裝 3批（ 3000支 /批），檢查均符合規(guī)定。 沒(méi)有對(duì)構(gòu)型進(jìn)行全面確證，僅有比旋度測(cè)定，證據(jù)不足。 鹽酸利托君注射液（ CYHS05XXXXX） 本品處方中使用亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑，每支 5mg，未對(duì)亞硫酸氫鈉含量進(jìn)行研究和控制，建議不批準(zhǔn)。經(jīng)核對(duì)，兩次申報(bào)時(shí)省所復(fù)核樣品的批號(hào)以及生物等效性試驗(yàn)所用樣品批號(hào)情況如下： 生物等效性試驗(yàn)樣品批號(hào)： 05XXXX（自檢合格） 第一次申報(bào)送檢批號(hào)（省所檢驗(yàn)不合格）： 06XX0 06XX006XX03 第二次申報(bào)送檢批號(hào)： 07XX0 07XX0 07XX04 經(jīng)會(huì)議討論認(rèn)為，本品生物等效性研究所用樣品為 自檢合格產(chǎn)品，未經(jīng)省所檢驗(yàn)，符合《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)規(guī)定，因此認(rèn)可本試驗(yàn)，建議批準(zhǔn)。因此，建議本品從 “專(zhuān)項(xiàng)擬批準(zhǔn) ”的通道返回部門(mén)，由部門(mén)根據(jù)產(chǎn)品的具體特點(diǎn)考慮最后的處理結(jié)論。 請(qǐng)注意進(jìn)行中試放大研究，臨床研究用樣品應(yīng)在符合 GMP條件的車(chē)間生產(chǎn)。建議以下問(wèn)題留在臨床批件中： 《藥品注冊(cè)管理辦法》第四十七條規(guī)定：對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑 型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。 替硝唑注射液 （ CYHS06XXXXX） 本品實(shí)際為替硝唑氯化鈉注射 液，氯化鈉含量測(cè)定是其重要質(zhì)控指標(biāo)之一，而本品質(zhì)量研究中未對(duì)氯化鈉含量測(cè)定進(jìn)行研究，也未對(duì)滲透壓進(jìn)行考察，研究?jī)?nèi)容不全面。生物等效性試驗(yàn)選擇 18名健康受試者，隨機(jī)分為兩組，研究采用 2制劑 2周期的 22交叉自身對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，血樣采集時(shí)間共 24小時(shí)。同時(shí)，建議以非書(shū)面發(fā)補(bǔ)的方式要求完善以下內(nèi)容：補(bǔ)充 Tmax的統(tǒng)計(jì)結(jié)果并解釋差異產(chǎn)生的原因以及對(duì)臨床療效及安全性的影響。 泮托拉唑鈉腸溶膠囊 主要問(wèn)題： ，血藥 （ CYHS06XXXXX） 濃度個(gè)體差異較大。且目前申報(bào)資料也未見(jiàn)體外溶出試驗(yàn)結(jié) 果證明本品設(shè)計(jì)為分散片后溶出顯著加快。同時(shí)，采用 EP標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)物質(zhì)檢查方法對(duì)本品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，試驗(yàn)結(jié)果顯示本品穩(wěn)定。 羅紅霉素片 （ CYHS06XXXXX） 本品生物等效性試驗(yàn)提供的圖譜與臨床研究報(bào)告時(shí)間不一致，報(bào)告時(shí)間為 2022年 4月試驗(yàn)結(jié)束，提供的圖譜顯示樣品測(cè)定時(shí)間為 2022年 7月。 討論情況：拉米夫定系療效肯定、臨床急需的抗病毒品種，經(jīng)查國(guó)家局網(wǎng)站，目 前除進(jìn)口品種外，僅有一家原料獲得批準(zhǔn)，遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足制劑需求；考慮到本品有較完善的終點(diǎn)控制，從臨床需求的角度出發(fā)，建議批準(zhǔn)，但建議非書(shū)面補(bǔ)充起始原料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)，以保證工藝可控。本品所用有關(guān)物質(zhì)檢查色譜方法為自建方法，未針對(duì)檢測(cè)波長(zhǎng)和流動(dòng)相等進(jìn)行系統(tǒng)研究，且堿破壞試驗(yàn)顯示主峰面積下降約 90％，而未見(jiàn)明顯 降解產(chǎn)物峰。建議不批準(zhǔn)?；谶^(guò) 渡期品種生物等效性審評(píng)中同類(lèi)問(wèn)題的處理原則，建議本品生物等效性部分通過(guò)。 甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液（ CYHS06XXXXX） 本品采用過(guò)濾除菌及無(wú)菌生 產(chǎn)工藝（萬(wàn)級(jí)下的局部百級(jí)無(wú)菌環(huán)境分裝）來(lái)保障產(chǎn)品的無(wú)菌，但未進(jìn)行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證資料也不完全，培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的具體操作過(guò)程如灌裝體積等還不清楚，制訂的可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)也過(guò)寬，未提供過(guò)濾系統(tǒng)的具體的驗(yàn)證資料、無(wú)菌生產(chǎn)工藝的 GMP證書(shū)，故目前的無(wú)菌操作工藝的可行性也不能保證。會(huì)議討論，建議批準(zhǔn)。 琥珀酸亞鐵 （ CYHS06XXXXX） 主要問(wèn)題：結(jié)構(gòu)確證資料是否充分。處方及工藝研究工作存在嚴(yán)重缺陷。建議不批準(zhǔn)。 輔酶 Q10 （ CYHS07XXXXX） 本品合成工藝研究中發(fā)酵過(guò)程沒(méi)有任何工藝研究和可靠的過(guò)程控制，也沒(méi)有提供可靠的純化研究資料，工藝研究存在嚴(yán)重缺陷。但考慮到本品合成所用兩個(gè)起始原料為常用起始原料，已提供了相應(yīng)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，且起始原料需經(jīng)多步反應(yīng)合成終產(chǎn)品，此種情況一般不要求提供起始原料的工藝過(guò)程。建議不批準(zhǔn)。建議不批準(zhǔn)。會(huì)議建議通過(guò)，方法需繼續(xù)完善。 對(duì)乙酰氨基酚口服溶液 (CYHS06XXXXX) 主要問(wèn)題：本品質(zhì)量研究中有關(guān)物質(zhì)的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明雜質(zhì)出峰時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（ 180min）。（ 2）根據(jù)國(guó)家局發(fā)布的《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》，對(duì)于 “采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸 /堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸 /堿生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制資料的 ”品種不予批準(zhǔn)，但本品申報(bào)資料中提供了詳細(xì)的丙泊酚粗品的合成工藝和過(guò)程控制要求，符合上述要求。建議藥學(xué)部分通過(guò)，同時(shí)建議關(guān)注劑型合理性。建議批準(zhǔn)。 奧利司他（ CXHL05XXXXX） 主要問(wèn)題：本品對(duì)熱不穩(wěn)定，本單位的穩(wěn)定性研究結(jié)果 (加速實(shí)驗(yàn) )與其他申報(bào)單位的研究結(jié)果不相符。 6）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX 色譜條件：水相（ ，并以磷酸調(diào)節(jié) pH值至 ）－甲醇＝ 80： 20為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng) 206nm，與已 上市同品種含量測(cè)定的色譜條件一致。限度為 單個(gè)雜質(zhì) %、總雜質(zhì) %，與已上市同品種限度相同。限度為單個(gè)雜質(zhì)%、總雜質(zhì) %，也與已上市同品種限度相同。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。 3）氨曲南 CYHS07XXXXX 色譜條件： （用 10%磷酸調(diào)節(jié) pH值至 177。限度為單個(gè)雜質(zhì) %、總雜質(zhì) %，嚴(yán)于已上市同品種限度單個(gè)雜質(zhì) %、總雜質(zhì) %。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn) 證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。具體品種分析如下： 1）氨曲南 CYHS06XXXXX 色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀 ，加水溶解并稀釋至 1000ml，用 1M磷酸溶液調(diào)節(jié) pH值為 177。 氨曲南及注射用氨曲南 主要問(wèn)題：聚合物檢查和有關(guān)物質(zhì)檢查。 阿法骨化醇口服液（ CXHL06XXXXX） 本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用 HPLC法，樣品進(jìn)樣量為 ，檢測(cè)限為 （相當(dāng)于進(jìn)樣量的 4%），無(wú)法保證雜質(zhì)被有效檢出。本品選擇大豆油為基質(zhì)，藥物以混懸狀態(tài)存在于基質(zhì)中，制備工藝未對(duì)阿德福韋酯的粒度進(jìn)行研 究 和控制，工藝研究存在缺陷。 欄目 其他 審評(píng)案例 標(biāo)題 化藥集中審評(píng)品種案例 (一 ) 作者 過(guò)渡期集中審評(píng)化藥專(zhuān)項(xiàng)審評(píng)工作小組 部門(mén) 審評(píng)五部 正文內(nèi)容 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于 2022年開(kāi)展的過(guò)渡期品種集中審評(píng)工作已基本結(jié)束，在此項(xiàng)工作中，藥品審評(píng)中心組織大量藥品審評(píng)專(zhuān)家和相關(guān)技術(shù)人員對(duì)近 6000個(gè)化學(xué)藥品 6類(lèi)的注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行了資料比對(duì)和技術(shù)審評(píng)。 品名 /受理號(hào) 討論的主要問(wèn)題及結(jié)論 阿德福韋酯軟膠囊（ CXHL06XXXXX） 本品活性成分阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。 綜 上，建議不批準(zhǔn)。建議不批準(zhǔn)。 （ 2）基于目前掌握的資料，氨曲南有三個(gè)已知雜質(zhì)即氨曲南開(kāi)環(huán)物、脫磺基氨曲南以及氨曲南 E異構(gòu)體，應(yīng)根據(jù)各 品種所用檢查方法對(duì)上述雜質(zhì)的檢出情況來(lái)判斷方法的可行性。另進(jìn)行了氨曲南與異構(gòu)體的分離度試驗(yàn)，符合要求。）－甲醇＝ 77： 23，檢測(cè)波長(zhǎng) 261nm，與其他經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查條件相比，流動(dòng)相比例略做調(diào)整，檢測(cè)波長(zhǎng)增加 7nm。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行，同時(shí)建議提供 261nm和 254nm檢測(cè)波長(zhǎng)下多批樣品的有關(guān)物質(zhì)對(duì)比檢查數(shù)據(jù)，優(yōu)選靈敏度高的檢測(cè)波長(zhǎng)用于本品有