【正文】 processing） 無(wú)菌生產(chǎn)系在本附錄規(guī)定的環(huán)境條件下，將無(wú)菌的物料分裝于無(wú)菌的容器中并完成密封，以 獲得無(wú)菌藥品的過(guò)程。單向流能持續(xù)清除關(guān)鍵操作區(qū)域的顆粒。 第九十九 條 在批準(zhǔn)實(shí)施參數(shù)放行條件下 ， 應(yīng)特別注意驗(yàn)證及生產(chǎn)全過(guò)程的 監(jiān)控。 如采用燈 檢法，應(yīng)在符合要求的條件下進(jìn)行檢查 ， 燈檢人員連續(xù)燈檢時(shí)間 不宜過(guò)長(zhǎng)。 熔封的產(chǎn) 品 （如玻璃安瓿或塑料安瓿 ） 應(yīng)作 100%的檢漏試驗(yàn) 。 過(guò)濾工藝應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，驗(yàn)證中應(yīng)確定過(guò)濾一定量藥 液 所需時(shí)間及過(guò)濾器二側(cè) 的壓力。 嚴(yán)禁使用含石棉的過(guò)濾器 。 由于除菌過(guò)濾器不能將病毒或支原體全 部濾除，可采用熱處理方法來(lái)彌補(bǔ)除菌過(guò)濾的不足。應(yīng)記錄整個(gè)滅菌 過(guò)程的壓力和 溫度，滅菌曲線應(yīng)歸入相應(yīng)的批記錄。應(yīng)確認(rèn)被 滅 菌物品的包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對(duì)滅菌 效果的影響。 在每個(gè)包裝上 均應(yīng)有輻射后能產(chǎn)生顏色變化的輻射指示片。 第七十九 條 輻射滅菌過(guò)程中，應(yīng)采用劑量指示劑測(cè)定輻射劑量。進(jìn)入腔室的空氣應(yīng)經(jīng)過(guò) 高 效過(guò)濾器過(guò)濾，高效過(guò)濾器應(yīng)經(jīng)過(guò)完整 性測(cè)試。如滅菌工藝中包括抽真空操作，則應(yīng)經(jīng)常對(duì)腔室作檢漏測(cè)試。 第七十四 條 應(yīng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過(guò)程 中遭受污染 。 如采用自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，該系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，以確 保 符合關(guān)鍵工藝的要求， 該系統(tǒng)應(yīng)能記錄系統(tǒng)本身以及工藝運(yùn)行 過(guò) 程中出現(xiàn)的故障，操作人員應(yīng)監(jiān)控這類(lèi) 故障的發(fā)生。 應(yīng)把滅菌記錄作為該批產(chǎn)品 放行的依據(jù)。 第六十八條 應(yīng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法 。 第六十五 條 所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理 ， 以獲得良好的滅菌 效果，滅菌工藝的設(shè)計(jì)應(yīng)確保滅菌完全。 第六十三 條 任何滅菌工藝在投入使用前 ， 都必須采用物理檢測(cè)手段和生物 指示劑，驗(yàn)證其對(duì)產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達(dá)到了滅菌效果。 第六十一 條 除另有規(guī)定外，無(wú)菌藥品批次劃分的原則： 1. 容量注射劑以同一 配液罐最終一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批； 同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)可追溯。 第五十九 條 應(yīng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平 的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期監(jiān)控。 第五十七 條 應(yīng)盡可能縮短包裝材料 、 容器和設(shè)備的清洗 、 干燥和滅菌的間 隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔時(shí)間。 必要時(shí) ， 物料的質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)中應(yīng)包括微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項(xiàng)目。 第五十二 條 當(dāng)無(wú)菌生產(chǎn)正在進(jìn)行時(shí)，應(yīng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活 動(dòng)。 8 第四十九 條 應(yīng)采取措施確保任何驗(yàn)證試 驗(yàn)不能對(duì)生產(chǎn)造成不良影響。 培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)通常按生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行 1 次 ， 每次至少一批。應(yīng)盡可能模擬常規(guī)的無(wú)菌生產(chǎn) 工 藝，并包括所有對(duì)結(jié)果有影響的關(guān)鍵生 產(chǎn)工序。 第四十六 條 必要時(shí)可采用熏蒸的方法以降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物 污染，應(yīng)對(duì)熏蒸劑的殘留水平予以驗(yàn)證。 為 及時(shí)發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)耐受菌株及其蔓延情 況，應(yīng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)。 7 第四十三 條 進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣 體 （不包括可燃性氣體 ） 均應(yīng)經(jīng)過(guò) 除菌過(guò)濾。 第四十 條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空調(diào)凈化 系 統(tǒng)應(yīng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng) 的潔凈度級(jí)別。 第三十七 條 由于軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量的微粒 ， 應(yīng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適 當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。 第三十五 條 應(yīng)能證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并記 錄 （如煙霧試驗(yàn) 的錄像 ）。 第三十四 條 在任何運(yùn)行狀態(tài)下 ， 潔凈區(qū)通過(guò)適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)能確保對(duì)周?chē)? 級(jí)別區(qū)的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。 必 要時(shí)，可將進(jìn)入和離開(kāi)潔凈區(qū)的更衣間 分開(kāi)設(shè)置。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)能防止 微生物的侵入。 第三十 條 為了減少塵埃積聚并便于清潔， 潔 凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設(shè)備等不 應(yīng)有難清潔的部位。 第二十八 條 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)確保其不攜帶有污染 物，不會(huì)污染潔凈區(qū)。工作服應(yīng)為滅菌的 連 體工作服，不脫落纖維或微粒 ，并能滯 留身體散發(fā)的微粒。 應(yīng)穿手腕處可收緊的連 體服或衣褲分開(kāi)的工作服 ， 并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。各潔凈區(qū)的著裝要 求規(guī)定如下： D 級(jí)區(qū) ： 應(yīng)將頭發(fā) 、 胡須等相關(guān)部位遮 蓋 。當(dāng)員工由 于健康狀況可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增大時(shí)，應(yīng)由指定的人員采取適當(dāng)?shù)拇胧?。未受培?xùn)的外部人員（如外 部 施工人員或維修人員）在生產(chǎn)期間需進(jìn) 入潔凈區(qū)時(shí)，應(yīng)對(duì)他們進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。 用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)安裝在 D 級(jí)環(huán)境中。 第十六 條 隔離操作器和隔離用袖管或手套 系 統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，包括經(jīng)常 進(jìn)行必要的檢漏試驗(yàn)。 隔離操作器所處環(huán)境的級(jí)別取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用。 高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離器中完成。 潔凈度級(jí)別 非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)示例 B 級(jí)背景下 的 A 級(jí) 處于未完全密封 (1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn) ， 如產(chǎn)品灌 裝 （或灌封 ）、 分裝、壓塞、軋蓋 (2)等 灌裝前無(wú)法除菌過(guò)濾 的藥液或產(chǎn)品的配制 直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝 配 以及處于未完全密封 狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放 無(wú)菌原料藥的粉碎、過(guò)篩、混合、分裝 B 級(jí) 處于未完全密封 (1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn) 直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于 密 閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存 放 C 級(jí) 灌裝前可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制 產(chǎn)品的過(guò)濾 D 級(jí) 直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌 4 注： (1) 軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。 第十二 條 應(yīng)制定適當(dāng)?shù)膽?浮粒子和微生物 監(jiān) 控警戒和糾偏限度。 對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn) 行 。 9. 溫度 、 相對(duì)濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì) ， 這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī) 定的潔凈度造成不良影響。m粒子計(jì)數(shù)時(shí)，可能是 污染事件的征兆，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。根據(jù) B級(jí)區(qū)對(duì)相鄰 A級(jí)區(qū)的影響 程度，采樣頻率和采樣量可予以調(diào)整。工藝的 污染（如活生物、放射危害）如可能損 壞 粒子計(jì)數(shù)儀時(shí)，應(yīng)在設(shè)備調(diào)試操作和模 擬操作期間進(jìn)行測(cè)試。 (3) 可在常規(guī)操作 、 培養(yǎng)基模擬灌裝過(guò)程中進(jìn)行測(cè)試 ， 證明達(dá)到了動(dòng)態(tài)的級(jí)別， 但培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)要求在 “ 最差狀況 ” 下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。對(duì) 于 D級(jí)區(qū)（靜態(tài)）空氣塵埃粒 子的級(jí)別為 ISO 8。 以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下 1 表： 潔凈度級(jí)別 懸浮粒子最大允許數(shù) /立方米 靜態(tài) 動(dòng)態(tài) (3) ≥ μ m ≥5 μ m(2) ≥ μ m ≥5 μ m A級(jí) (1) 3520 20 3520 20 B 級(jí) 3520 29 352021 2900 C 級(jí) 352021 2900 3520210 29000 D 級(jí) 3520210 29000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 注： (1) 為了確定 A級(jí)區(qū)的級(jí)別 ， 每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于 1m3。應(yīng)有 數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。 第三章 潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè) 第八條 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)” 的標(biāo)準(zhǔn)。 第六條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過(guò)氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)，如采用 機(jī)械連續(xù)傳輸物料時(shí)，應(yīng)采用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測(cè)壓差。 第三條 懸浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等測(cè)試方法應(yīng)按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) 執(zhí)行。 第二條 本附錄適用于無(wú)菌制劑生產(chǎn)全過(guò)程以及無(wú)菌原料藥的滅菌和無(wú)菌生 產(chǎn)過(guò)程。 第五條 無(wú)菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類(lèi)：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn) 品；部分或全部工序采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。每一步生產(chǎn)操 作的環(huán)境都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，以盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被 微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域 必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為 （指導(dǎo)值）。 C 級(jí)和 D 級(jí) 指生產(chǎn)無(wú)菌藥品過(guò)程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。對(duì)于 C級(jí)區(qū)（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)） 而言，空氣塵埃粒子的級(jí)別分別為 ISO 7和 ISO 8。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)采用等動(dòng)力學(xué) 的取樣頭。 2. 在關(guān)鍵操作的全過(guò)程，包括設(shè)備組裝，應(yīng) 對(duì) A級(jí)區(qū)進(jìn)行微粒監(jiān)測(cè)。 3. 在 B級(jí)區(qū)可采用相似于 A級(jí)區(qū)的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。 6. 在 A級(jí)區(qū)和 B級(jí)區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量 ≥ 181。監(jiān) 控要求以及警戒 /糾偏限度可根據(jù)所從事操作的性 質(zhì)來(lái) 確 定，但自?xún)魰r(shí)間應(yīng)達(dá)到規(guī) 定要求。成品批記錄的審核應(yīng)同時(shí)考 慮環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。 (2) 單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于 4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù) 進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。 潔凈度級(jí)別 最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例 C 級(jí)背景下 的局部 A 級(jí) 高污染風(fēng)險(xiǎn) (1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封） C 級(jí) 產(chǎn)品灌裝（或灌封） 高污染風(fēng)險(xiǎn) (2)產(chǎn)品的配制和過(guò)濾 眼用制劑、無(wú)菌軟膏劑、無(wú)菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封） 直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理 D 級(jí) 軋蓋 灌裝前物料的準(zhǔn)備 產(chǎn)品配制和過(guò)濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配） 直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗 注： (1) 此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌 、 灌裝速度慢 、 灌裝用容器為廣口瓶、 容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況； (2) 此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌 、 配制后需等待較長(zhǎng)時(shí)間方可滅菌或 不在密閉容器中配制等狀況。 第四 章 隔離操作技術(shù) 第十四 條 采用隔離操作技術(shù)能最大限度降 低 操作人員的影響，并大大降低 無(wú)菌生產(chǎn)中環(huán)境對(duì)產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險(xiǎn) 。 物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)特別注意防止污染。驗(yàn)證時(shí)應(yīng)當(dāng)考 慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵因素，如隔離系 統(tǒng) 內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離 操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。 在靜態(tài)條件下 ， 此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn) ， 在動(dòng)態(tài)條件下， 此環(huán)境的微生物應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。 第二十一 條 凡在潔凈區(qū)工作的人 員 （包括清潔工和設(shè)備維修工 ） 都必須定 期培訓(xùn)，以使無(wú)菌藥品的操作符合要求 ， 培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)包括衛(wèi)生和微生物方面的 5 基礎(chǔ)知識(shí)。 應(yīng)指導(dǎo)從 事無(wú)菌藥品生產(chǎn)的 員工隨時(shí)報(bào)告任何可能導(dǎo)致污染的異常 情 況，包括污染的類(lèi)型和程度。 第二十六 條 工作服及其質(zhì)量應(yīng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級(jí)別 相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)能滿足保 護(hù) 產(chǎn)品和人員的要求。 C 級(jí)區(qū) ： 應(yīng)將頭發(fā) 、 胡須等相關(guān)部位遮蓋 ， 應(yīng)戴口罩 。應(yīng)戴經(jīng)滅菌且無(wú)顆粒物（如 滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng) 滅 菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)塞進(jìn)腳套內(nèi)， 袖口應(yīng)塞進(jìn)手套內(nèi)。操作期間應(yīng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時(shí)更換口罩和手套。 B 級(jí)區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)能從外部觀察到內(nèi)部的操作。在其它潔凈區(qū) 6 內(nèi)，水池或地漏應(yīng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)、布局 和 維護(hù)，以降低微生物污染，并安裝易于 清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒 灌 。更衣室后段的靜 態(tài)級(jí)別應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級(jí)別相同?？刹捎眠B鎖系統(tǒng)或光學(xué) 或（和） 聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門(mén)同時(shí)打開(kāi)。必要時(shí)，生產(chǎn)操 作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)作去污染處理（如排風(fēng)口安裝過(guò)濾器 ）。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。需滅菌的設(shè)備應(yīng)盡可能在完全裝配后 進(jìn)行滅菌。 第四十二 條 關(guān)鍵設(shè)備 ， 如滅菌柜 、 空調(diào)凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等 ， 都必 須驗(yàn)證并進(jìn)行計(jì)劃性維護(hù)，并經(jīng)批準(zhǔn)后方可使用。一般情況 下，所采用消毒劑的種類(lèi)應(yīng)多于一種。 A/B 級(jí)區(qū)應(yīng)使用 無(wú)菌的或經(jīng)無(wú)菌處理的消毒劑和清潔劑。 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃 度 和滅菌的適用性來(lái)選擇 培養(yǎng)基。此模擬試驗(yàn) 應(yīng)在規(guī)定的時(shí)間間隔以及空調(diào)凈化系統(tǒng) 、 設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員有重大的變更后 重復(fù)進(jìn)行 。 培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)的目標(biāo)是不出現(xiàn)長(zhǎng)菌， 且遵循以下原則： 1. 灌裝少于 5000 支時(shí)，不應(yīng)檢出污染品； 2. 灌裝在 5000 至 10000 時(shí)： (1) 有 1支污染需進(jìn)行調(diào)查，并考慮重復(fù)培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn) (2) 2支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗(yàn)證的理由 3. 灌裝超過(guò) 10000 支時(shí)： (1) 1支污染需進(jìn)行調(diào)查 (2) 2支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗(yàn)證的理由 4. 發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。應(yīng) 保 存監(jiān)測(cè)結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記 錄。 第五十三 條 應(yīng)盡可能減少物料的微生物污染程度 。 第五十六 條 最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)避免被再次污染。應(yīng)建立各產(chǎn)品規(guī)定貯存條件下的時(shí)限控制標(biāo)準(zhǔn)。 第六十 條 無(wú)菌生產(chǎn)所用的包裝材料 、 容器 、 設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)滅菌， 并通過(guò)雙扉滅菌柜進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)，或 以 其它方式進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)避免引 入污染。應(yīng)盡可能