【正文】 附錄 1：無菌藥品 第一章 范圍 第一條 無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包 括注射劑、眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等。 第二條 本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生 產(chǎn)過程。 第三條 懸浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等測(cè)試方法應(yīng)按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) 執(zhí)行。 第二章 原則 第四條 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)最大限度降低微 生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的 培訓(xùn)及其工作態(tài)度是 達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方 法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理 或成品檢驗(yàn)。 第五條 無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn) 品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。 第六條 無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)，如采用 機(jī)械連續(xù)傳輸物料時(shí)，應(yīng)采用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測(cè)壓差。物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和 灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)（室）進(jìn)行。 第七條 應(yīng)按所需環(huán)境的特點(diǎn)確定無菌藥品潔凈生產(chǎn)區(qū)的級(jí)別。每一步生產(chǎn)操 作的環(huán)境都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，以盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被 微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)。 第三章 潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè) 第八條 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)” 的標(biāo)準(zhǔn)。 第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下 4 個(gè)級(jí)別： A 級(jí) 高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域 及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用單向流操作臺(tái)（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀 態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域 必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為 （指導(dǎo)值）。應(yīng)有 數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。 在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。 B級(jí) 指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作 A 級(jí)區(qū)所處的背景區(qū)域。 C 級(jí)和 D 級(jí) 指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。 以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下 1 表： 潔凈度級(jí)別 懸浮粒子最大允許數(shù) /立方米 靜態(tài) 動(dòng)態(tài) (3) ≥ μ m ≥5 μ m(2) ≥ μ m ≥5 μ m A級(jí) (1) 3520 20 3520 20 B 級(jí) 3520 29 352021 2900 C 級(jí) 352021 2900 3520210 29000 D 級(jí) 3520210 29000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 注： (1) 為了確定 A級(jí)區(qū)的級(jí)別 ， 每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于 1m3。 A級(jí)區(qū)空氣塵 埃粒子的級(jí)別為 ISO ， 以 ≥ μ m的塵粒為限度標(biāo)準(zhǔn) 。 B級(jí) 區(qū) （靜態(tài) ） 的空氣塵埃 粒子的級(jí)別為 ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的塵粒。對(duì)于 C級(jí)區(qū)（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)） 而言，空氣塵埃粒子的級(jí)別分別為 ISO 7和 ISO 8。對(duì) 于 D級(jí)區(qū)（靜態(tài)）空氣塵埃粒 子的級(jí)別為 ISO 8。測(cè)試方法可參照 ISO146441。 (2) 在確認(rèn)級(jí)別時(shí) ， 應(yīng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器 ， 以避免在遠(yuǎn) 程采樣系統(tǒng)長(zhǎng)的采樣管中 ≥ μ m塵粒的沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)采用等動(dòng)力學(xué) 的取樣頭。 (3) 可在常規(guī)操作 、 培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進(jìn)行測(cè)試 ， 證明達(dá)到了動(dòng)態(tài)的級(jí)別， 但培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)要求在 “ 最差狀況 ” 下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。 第十 條 應(yīng)對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。 1. 根據(jù)潔凈度級(jí)別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證中獲得的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ， 確定取樣 點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。 2. 在關(guān)鍵操作的全過程，包括設(shè)備組裝，應(yīng) 對(duì) A級(jí)區(qū)進(jìn)行微粒監(jiān)測(cè)。工藝的 污染（如活生物、放射危害）如可能損 壞 粒子計(jì)數(shù)儀時(shí)，應(yīng)在設(shè)備調(diào)試操作和模 擬操作期間進(jìn)行測(cè)試。 A級(jí)區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、 偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分 裝 時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，灌 裝點(diǎn) ≥5 μ m粒子也許不能始終如一地符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可以接受的。 3. 在 B級(jí)區(qū)可采用相似于 A級(jí)區(qū)的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。根據(jù) B級(jí)區(qū)對(duì)相鄰 A級(jí)區(qū)的影響 程度，采樣頻率和采樣量可予以調(diào)整。 2 4. 懸浮粒子的監(jiān)測(cè)系統(tǒng) 應(yīng)考慮到采樣 管 的長(zhǎng)度和彎管的半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的 影響。 5. 日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與潔凈度級(jí)別 和 空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證時(shí)的空氣采樣量 不同。 6. 在 A級(jí)區(qū)和 B級(jí)區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量 ≥ 181。m粒子計(jì)數(shù)時(shí)，可能是 污染事件的征兆，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。 7. 生產(chǎn)操作全部結(jié)束 ， 操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng) 15～ 20分 鐘 （指導(dǎo)值 ） 自 凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到表中的 “ 靜態(tài) ” 標(biāo)準(zhǔn)。 8. 應(yīng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì) C級(jí)區(qū)和 D級(jí) 區(qū) （必要時(shí) ） 進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) 。監(jiān) 控要求以及警戒 /糾偏限度可根據(jù)所從事操作的性 質(zhì)來 確 定，但自凈時(shí)間應(yīng)達(dá)到規(guī) 定要求。 9. 溫度 、 相對(duì)濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì) ， 這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī) 定的潔凈度造成不良影響。 第十一 條 為評(píng)估無菌生產(chǎn)的微生物狀況， 應(yīng) 對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè) 方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣 法 和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸 碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)避免對(duì)潔凈區(qū)造 成 不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)同時(shí)考 慮環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。 對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn) 行 。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān) 測(cè)外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測(cè)。 潔凈 區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn) (1)如下： 級(jí)別 浮游菌 cfu/m3 沉降菌（ 90mm） cfu /4 小時(shí) (2) 表面微生物 接觸 碟 （ 55mm） cfu /碟 5 指手套 cfu /手套 A 級(jí) 1 1 1 1 B 級(jí) 10 5 5 5 C 級(jí) 100 50 25 － D 級(jí) 200 100 50 － 注： (1) 表中各數(shù)值均為平均值。 (2) 單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于 4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù) 進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。 第十二 條 應(yīng)制定適當(dāng)?shù)膽?浮粒子和微生物 監(jiān) 控警戒和糾偏限度。操作規(guī)程 中應(yīng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。 3 第十三 條 無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境應(yīng)根據(jù) 產(chǎn) 品特性、工藝和設(shè)備等因素選 擇適當(dāng)?shù)臐崈舳燃?jí)別。 潔凈度級(jí)別 最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例 C 級(jí)背景下 的局部 A 級(jí) 高污染風(fēng)險(xiǎn) (1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封） C 級(jí) 產(chǎn)品灌裝（或灌封） 高污染風(fēng)險(xiǎn) (2)產(chǎn)品的配制和過濾 眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封） 直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理 D 級(jí) 軋蓋 灌裝前物料的準(zhǔn)備 產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配） 直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗 注： (1) 此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌 、 灌裝速度慢 、 灌裝用容器為廣口瓶、 容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況； (2) 此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌 、 配制后需等待較長(zhǎng)時(shí)間方可滅菌或 不在密閉容器中配制等狀況。 潔凈度級(jí)別 非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例 B 級(jí)背景下 的 A 級(jí) 處于未完全密封 (1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn) ， 如產(chǎn)品灌 裝 （或灌封 ）、 分裝、壓塞、軋蓋 (2)等 灌裝前無法除菌過濾 的藥液或產(chǎn)品的配制 直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝 配 以及處于未完全密封 狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放 無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝 B 級(jí) 處于未完全密封 (1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn) 直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于 密 閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存 放 C 級(jí) 灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制 產(chǎn)品的過濾 D 級(jí) 直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌 4 注： (1) 軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。 (2) 軋蓋也可 在 C級(jí)背景下 的 A級(jí)送風(fēng)環(huán)境 中操作。 A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合 A 級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。 第四 章 隔離操作技術(shù) 第十四 條 采用隔離操作技術(shù)能最大限度降 低 操作人員的影響，并大大降低 無菌生產(chǎn)中環(huán)境對(duì)產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險(xiǎn) 。 高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離器中完成。 隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)能 保 證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。 傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門或雙門、甚至可以是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。 物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)特別注意防止污染。 隔離操作器所處環(huán)境的級(jí)別取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用。 無 菌生產(chǎn)的隔離操作器所 處環(huán)境的級(jí)別至少應(yīng)為 D 級(jí)。 第十五 條 隔離操作器只有經(jīng)過適當(dāng)?shù)尿?yàn)證 后 方可投入使用。驗(yàn)證時(shí)應(yīng)當(dāng)考 慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵因素，如隔離系 統(tǒng) 內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離 操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。 第十六 條 隔離操作器和隔離用袖管或手套 系 統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，包括經(jīng)常 進(jìn)行必要的檢漏試驗(yàn)。 第五 章 吹灌封技術(shù) 第十七 條 吹塑、灌裝、密封（簡(jiǎn)稱吹灌封 ） 設(shè)備是一臺(tái)可連續(xù)操作，將熱 塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動(dòng)機(jī)器。 第十八 條 用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備本身應(yīng)裝有 A 級(jí)空氣風(fēng)淋 裝置，人員著裝應(yīng)符合 A/B 級(jí)區(qū)的式樣，該設(shè)備可安裝在潔凈度至少為 C 級(jí)的環(huán) 境中 。 在靜態(tài)條件下 ， 此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn) ， 在動(dòng)態(tài)條件下， 此環(huán)境的微生物應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。 用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)安裝在 D 級(jí)環(huán)境中。 第十九 條 因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)特別 注 意設(shè)備的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證、在線清 潔和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性、 設(shè) 備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn) 和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。 第六 章 人員 第二十 條 潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)嚴(yán)加控制，檢 查 和監(jiān)督應(yīng)盡可能在無 菌生產(chǎn)的 潔凈區(qū)外進(jìn)行。 第二十一 條 凡在潔凈區(qū)工作的人 員 （包括清潔工和設(shè)備維修工 ） 都必須定 期培訓(xùn)，以使無菌藥品的操作符合要求 ， 培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)包括衛(wèi)生和微生物方面的 5 基礎(chǔ)知識(shí)。未受培訓(xùn)的外部人員（如外 部 施工人員或維修人員）在生產(chǎn)期間需進(jìn) 入潔凈區(qū)時(shí)，應(yīng)對(duì)他們進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。 第二十二 條 從事動(dòng)物組織加工處理的人員或者從事與當(dāng)前生產(chǎn)無關(guān)的微 生物培養(yǎng)的工作人員通常不應(yīng)進(jìn)入無菌 藥 品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格遵循相 關(guān)的人員凈化規(guī)程。 第二十三 條 高標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)人衛(wèi)生要求極為重要 。 應(yīng)指導(dǎo)從 事無菌藥品生產(chǎn)的 員工隨時(shí)報(bào)告任何可能導(dǎo)致污染的異常 情 況，包括污染的類型和程度。當(dāng)員工由 于健康狀況可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增大時(shí)，應(yīng)由指定的人員采取適當(dāng)?shù)拇胧? 第二十四 條 更衣和洗手必須遵循相應(yīng)的書面規(guī)程 ， 以盡可能減少對(duì)潔凈區(qū) 的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。 第二十五 條 潔凈區(qū)內(nèi)不得佩戴手表和首飾，不得涂抹化妝品。 第二十六 條 工作服及其質(zhì)量應(yīng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級(jí)別 相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)能滿足保 護(hù) 產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要 求規(guī)定如下： D 級(jí)區(qū) ： 應(yīng)將頭發(fā) 、 胡須等相關(guān)部位遮 蓋 。 應(yīng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。 應(yīng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。 C 級(jí)區(qū) ： 應(yīng)將頭發(fā) 、 胡須等相關(guān)部位遮蓋 ， 應(yīng)戴口罩 。 應(yīng)穿手腕處可收緊的連 體服或衣褲分開的工作服 ， 并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。 工作服應(yīng)不脫落纖維或微粒。 A/B 級(jí)區(qū) ： 應(yīng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋 ， 頭罩應(yīng)塞進(jìn)衣 領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時(shí) 戴 防護(hù)目鏡。應(yīng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如 滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng) 滅 菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)塞進(jìn)腳套內(nèi)， 袖口應(yīng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的 連 體工作服，不脫落纖維或微粒 ，并能滯 留身體散發(fā)的微粒。 第二十七 條 個(gè)人外衣不得帶入通向 B、 C 級(jí)區(qū)的更衣室 。 每位員工每次進(jìn) 入 A/B 級(jí)區(qū)，都應(yīng)更換無菌工作服；或至少每班更換一次，但須用監(jiān)測(cè)結(jié)果證明 這種方法的可行性。操作期間應(yīng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時(shí)更換口罩和手套。 第二十八 條 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)確保其不攜帶有污染 物，不會(huì)污染潔凈區(qū)。工作服的清洗、 滅 菌應(yīng)遵循相關(guān)規(guī)程，并最好在單獨(dú)設(shè)置 的洗