【正文】 評價人 審核人 日期 95 包衣效果確認(rèn) （ 1）目的：包衣工藝條件的適用性； 包衣輔料、物料平衡的穩(wěn)定性； 包衣質(zhì)量的符合性。 86 九、驗證示例 《 示例一 》 包衣工藝驗證示例 項目名稱： 產(chǎn)品包衣工藝 項目編號： 驗證方式： 前驗證 驗證目的：確認(rèn) 產(chǎn)品包衣工藝條件有較好的適用性、重現(xiàn)性；包衣輔料消耗可控，物料平衡、穩(wěn)定；中間產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。 83 （ 3） 內(nèi)容 驗證對象 、 目的 ， 試驗內(nèi)容 、方法及次數(shù) ， 檢驗方法及認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) ， 試驗用儀器及設(shè)備 ， 試驗場地 、 記錄及審批表格等 。 77 八、工藝驗證文件 （ 一 ） 驗證管理文件 驗證管理規(guī)程； 驗證組織機構(gòu)； 驗證機構(gòu)及人員職責(zé)； 驗證項目計劃 、 立項 、 審批程序； 驗證方案的編制與審批程序； 驗證組織實施 SMP； 驗證文件歸檔保管 SMP； 其它 。 驗證文件管理 驗證立項、方案、記錄、報告、 證書等應(yīng)歸檔保管； 確立的文件按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”批準(zhǔn)后下達。 制定驗證方案 方案由各驗證項目小組負(fù)責(zé)起草，并根據(jù)專業(yè)分工，分別編制。 66 （ 4）性能驗證： 1）基礎(chǔ)數(shù)據(jù)驗證 所有數(shù)據(jù)均應(yīng)檢驗并審批確認(rèn)，如控制點、數(shù)字變量、計時器等； 2）系統(tǒng)驗證 測試全系統(tǒng)功能應(yīng)符合設(shè)計要求； 3）工藝驗證 工藝過程控制系統(tǒng)、實驗室用系統(tǒng)、數(shù)據(jù)儲存系統(tǒng)、檢索系統(tǒng)等的驗證。 64 （八）計算機驗證 證實計算機系統(tǒng)能按設(shè)計程序持續(xù)、可靠、穩(wěn)定的運行。 產(chǎn)品驗證（產(chǎn)品性能驗證 ），按每個品種進行，是在各工序工藝驗證合格的基礎(chǔ)上進行的系統(tǒng)的全過程工藝的驗證 。 5） 檢測限試驗 指測量方法在規(guī)定條件下對樣品中供試物最低檢測限度。 內(nèi)容 1）人員 消除操作誤差； 2）分析儀器 性能穩(wěn)定； 3）檢驗方法 適用性試驗。 ③ 記錄 項目 要求 批號 1 批號 2 批號 3 備注 白布擦拭 無污跡 比色對照 應(yīng)澄清 結(jié) 果 測試人 復(fù)核人 日期 56 注： 《 1》 驗證試驗的每項內(nèi)容要求至少重復(fù)次； 《 2》 含量應(yīng)做平行樣，相對誤差符合要求后以平均值記錄； 《 3》 檢驗原始數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)分析置附件 。 測試人 復(fù)核人 日期 54 （ 2）微生物限度 ① 取樣 同殘留物限度檢驗，應(yīng)用無菌棉簽蘸取少量生理鹽水濕潤后取樣。 微生物限度 ≤100CFU/ml +（純化水空白對照） CFU/ml 其它 50 （四）可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定 有關(guān)參數(shù)： A =250kg B = 25000ml C = 25 cm2 E =50% D： 混合機 r =60cm h =200cm D =2πr ? h + πr 2 ? 2 = 97968 ? 98000 cm2 F：甲產(chǎn)品劑量 每日 2~3次，每次 1~2片，每片 ， F=250mg G：丁產(chǎn)品劑量 每日 3次，每次 2~4片，每片 ， G=300mg 生物活性殘留量： 可接受甲產(chǎn)品殘留量限度為： 250mg 250000000mg / 3600mg 25㎝ 2 2 / 98000 ㎝ 2 50%= /棉簽 51 （五）驗證試驗 清洗混合機（按混合機清潔 SOP操作） 清洗記錄 可拆卸部分 不可拆卸部分 備注 生產(chǎn)品種 換產(chǎn)品種 清洗內(nèi)容 清洗時間 清洗程序 清洗劑 目測結(jié)果 操作人 復(fù)查人 日期 52 效果評價 （ 1）殘留量限度檢測 ① 取樣 驗證小組內(nèi)質(zhì)量人員用合適溶劑（產(chǎn)品檢驗操作規(guī)程規(guī)定溶劑）濕潤 2個棉簽，分別在混合設(shè)備上下接口部位按5?5cm進行擦拭取樣。即按清潔規(guī)程對混合機清洗后、證明上批產(chǎn)品的污染量控制在允許限度內(nèi)，確保產(chǎn)品質(zhì)量。 40 《 2》 可接受標(biāo)準(zhǔn) 1）殘留量限度 ① 化學(xué)殘留量 ? 10ppm （上批產(chǎn)品對下批產(chǎn)品的污染量 ? 10mg/kg） ② 生物活性成分 ? 1‰ （ 上批產(chǎn)品的殘留量 ? 其正常治療日劑量的 1‰ ） ③ 不得有可見殘留痕跡 2）微生物限度 3）其它 如 pH值、澄清度、定性等 41 《 3》 可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定 取樣時需確定的參數(shù)： 1）下一品種的批量 （ A） 2）最后一次情洗液體積 （ B） 3）取樣面積 [25cm178。 37 （五）清洗驗證 清洗驗證是指對設(shè)備、管道、容器具等清洗有效性的驗證，目的是證明所采用的清洗方法確能避免產(chǎn)品及洗滌劑殘留的污染。 34 2）文件 ?安裝確認(rèn)記錄與報告； ? SOP草案； ? 運行確認(rèn)項目、試驗方法、標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)及限度范圍； ? 設(shè)備各部件用途說明； ? 儀器、儀表校驗記錄及合格證； ? 工藝過程的詳細(xì)描述等。 30 2）文件 ?設(shè)備的設(shè)計要求（材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、零件、計量等）； ?各項技術(shù)指標(biāo)要求； ?設(shè)備的先進性、價格； ?供應(yīng)商的基本情況等。 27 （二）設(shè)施驗證 空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、除塵系統(tǒng)等應(yīng)符合設(shè)計要求； 水、電、氣、汽、冷等公用工程系統(tǒng)應(yīng)滿足工藝要求。 以下情況常需進行再驗證： ? 關(guān)鍵工藝、設(shè)施、設(shè)備等生產(chǎn)一定周期后； ? 影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變時； ? 趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差； ? 批次量發(fā)生數(shù)量級變更； ? 法規(guī)要求或體系認(rèn)證需要再驗證。 22 回顧性驗證 回顧性驗證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗證。 19 （ 2）步驟 1) 預(yù)驗證 從中試開始，確認(rèn)工藝條件的（合理性） ； 2) 運行驗證 確定商業(yè)批次的試生產(chǎn)，制定現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝規(guī)程； （適用性） 3) 性能驗證 驗證現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程可控性和重現(xiàn)性，確立正式的工藝規(guī)程； （穩(wěn)定性） 4) 產(chǎn)品驗證 按工藝流程進行系統(tǒng)的驗證，產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)要求?！? 認(rèn)證機構(gòu) 認(rèn)證依據(jù) 認(rèn)證對象 認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn) 認(rèn)證證書 13 參考資料 資 料 名 稱 組編部門 出 版 社 日 期 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南 制藥工業(yè) 協(xié)會 化學(xué)工業(yè) 出 版 社 中藥 GMP 實施手冊 中國中藥協(xié)會 電大出版社 [一 ]GMP 14 [二 ]驗證 資 料 名 稱 組編部門 出 版 社 日 期 藥品生產(chǎn) 驗證指南 SFDA 藥品認(rèn)證 管理中心 化學(xué)工業(yè) 出 版 社 2020. 藥品生產(chǎn) 驗證指南 (中藥部分 ) SFDA 藥品認(rèn)證 管理中心 化學(xué)工業(yè) 出 版 社 15 [三 ]認(rèn)證 資 料 名 稱 組編部門 出 版 社 日 期 藥品 GMP檢查指南（通則） SFDA 藥品認(rèn)證 管理中心 化學(xué)工業(yè) 出 版 社 藥品 GMP檢查指南 （中藥制劑，中藥飲片分冊） （生物制劑分冊） SFDA 藥品認(rèn)證 管理中心 化學(xué)工業(yè) 出 版 社 16 （四）工藝驗證與工藝試驗 時 段 內(nèi) 容 目 的 工藝試驗 工藝開發(fā)過程中 工藝條件的優(yōu)選試驗 確定最佳工藝條件 工藝驗證 正式投產(chǎn)前 工藝條件的穩(wěn)定性考察 證實設(shè)定的工藝條件穩(wěn)定、可靠 17 二、工藝驗證方式與條件 前驗證 前驗證是指新工藝、（新產(chǎn)品、新設(shè)備等）在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達到設(shè)定要求的驗證。 11 （三）驗證、確認(rèn)與認(rèn)證 驗證（ ISO 8402） 通過檢查和提供客觀證據(jù) ,表明規(guī)定的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可。 9 具體體現(xiàn)有： 驗證是一個證實或確認(rèn)設(shè)計的過程； 驗證是一個確立文件的過程； 驗證是一個提前發(fā)現(xiàn)問題的過程 。 （ 2） 體現(xiàn)在 GMP的動態(tài)管理上 動態(tài)管理的重要舉措： ①過程監(jiān)控 ② 驗證 /再驗證 ③ 不斷修訂規(guī)程 ④ 始終如一的培訓(xùn)、教 育、達到知識的增值。 工藝驗證是確保質(zhì)量目標(biāo)的關(guān)鍵要素。 即通過驗證 ,證明被驗證的產(chǎn)品工藝處于“受控狀態(tài)” 3 重要性： 產(chǎn)品質(zhì)量保證目標(biāo)： 產(chǎn)品的設(shè)計和產(chǎn)生應(yīng)符合優(yōu)質(zhì)、安全和有效的原則； 產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)在藥品生產(chǎn)全過程中形成； 生產(chǎn)工藝中的每一個環(huán)節(jié)都能得到控制。 GMP特點： （ 1） 體現(xiàn)在文件的全面性和重要性上 GMP的四個一切：一切行為有規(guī)范、記錄、復(fù)核、監(jiān)控。 預(yù)防性的企業(yè)文化要素就體現(xiàn)在對質(zhì)量意識的理念上和質(zhì)量體系的建設(shè)上，這也是實施 GMP的中心指導(dǎo)思想。 ? 挑戰(zhàn)性試驗： 指在滅菌或清潔驗證時，加入活菌試驗?！? 藥品 GMP認(rèn)證： “是國家依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)實施監(jiān)督檢查，并取得認(rèn)可的一種制度，是藥品生產(chǎn)全過程是否符合藥品 GMP標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)。 2) 試驗記錄，記錄中反映出數(shù)據(jù)沒有明顯的異常波動情況； 3) 設(shè)計參數(shù)已經(jīng)優(yōu)選確定，控制范圍已明確； 4) 產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗已有結(jié)論。 21 （ 2）步驟 1) 確定驗證對象； 2) 確定驗證的文件依據(jù)； 3) 確定變量標(biāo)準(zhǔn)及限度范圍； 4) 確定試驗項目、內(nèi)容、數(shù)量、批次及記錄方式； 5) 確定取樣、檢測、數(shù)據(jù)分析方式和方法； 6) 按規(guī)定進行驗證試驗，并記錄； 7) 數(shù)據(jù)分析、結(jié)果、結(jié)論、評價等； 8) 批準(zhǔn)結(jié)論。 24 再驗證 再驗證是指對產(chǎn)品已經(jīng)驗證過的生產(chǎn)工藝、（關(guān)鍵設(shè)施及設(shè)備、系統(tǒng)或物料） 產(chǎn)品 ，在生產(chǎn)一定周期后進行的驗證。 26 （一）廠房驗證 ? 適應(yīng)工藝流程的廠房布局； ? 適應(yīng)生產(chǎn)規(guī)模的空間和面積； ? 適應(yīng)制藥衛(wèi)生的生產(chǎn)環(huán)境； ? 適應(yīng)劑型要求的潔凈度級別及其控制參數(shù)等。 1） 內(nèi)容 ?設(shè)備性能的適用性； ?動力、能源的配套性； ?供應(yīng)商的可信性等。 33 《 3》 運行確認(rèn) 1）內(nèi)容