【正文】 1 藥品生產(chǎn)驗證 (工藝驗證 ) 阮正幗 2 一、概述 （一）目的 工藝驗證目的是證實某一工藝過程確實能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標準的產(chǎn)品。 即通過驗證 ,證明被驗證的產(chǎn)品工藝處于“受控狀態(tài)” 3 重要性： 產(chǎn)品質(zhì)量保證目標： 產(chǎn)品的設(shè)計和產(chǎn)生應(yīng)符合優(yōu)質(zhì)、安全和有效的原則； 產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)在藥品生產(chǎn)全過程中形成； 生產(chǎn)工藝中的每一個環(huán)節(jié)都能得到控制。 工藝驗證是確保質(zhì)量目標的關(guān)鍵要素。 4 產(chǎn)品質(zhì)量全過程 體現(xiàn)環(huán)節(jié) 質(zhì)量產(chǎn)生階段 市場調(diào)研 ,產(chǎn)品開發(fā) 質(zhì)量形成階段 藥品生產(chǎn) ,過程監(jiān)控 質(zhì)量實現(xiàn)階段 產(chǎn)品上市 ,用戶反映 5 （二）含義 驗證： 證明 任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng) 確實能 達到預(yù)期結(jié)果 的有 文件證明 的一系列活動 。 [規(guī)范 ]附則第八十五條 驗證對象 目的 活動過程 體現(xiàn)方式 6 意義： 驗證是正確地 、 有效地實施 GMP的基礎(chǔ) 。 GMP特點： （ 1） 體現(xiàn)在文件的全面性和重要性上 GMP的四個一切：一切行為有規(guī)范、記錄、復(fù)核、監(jiān)控。 （ 2） 體現(xiàn)在 GMP的動態(tài)管理上 動態(tài)管理的重要舉措： ①過程監(jiān)控 ② 驗證 /再驗證 ③ 不斷修訂規(guī)程 ④ 始終如一的培訓(xùn)、教 育、達到知識的增值。 7 （ 3） 體現(xiàn)在藥品生產(chǎn)全過程監(jiān)控上 全過程監(jiān)控重點在以下五個環(huán)節(jié)： 物料采購 ———供應(yīng)商 QS審核 物料使用 驗收入庫 中間產(chǎn)品流傳 過程監(jiān)控 成品銷售 成品放行 藥品退貨等 市場監(jiān)督等 8 （ 4） 體現(xiàn)在質(zhì)量觀念的轉(zhuǎn)變上 質(zhì)量控制 事后把關(guān)抓結(jié)果轉(zhuǎn)變到事先控制抓原因； 質(zhì)量內(nèi)涵 ―符合性”轉(zhuǎn)變到“適用性” 。 （ 5）體現(xiàn)在嚴密的、有效運行的 QAS上 實施 GMP的過程也是 QAS運行的過程。 預(yù)防性的企業(yè)文化要素就體現(xiàn)在對質(zhì)量意識的理念上和質(zhì)量體系的建設(shè)上，這也是實施 GMP的中心指導(dǎo)思想。 9 具體體現(xiàn)有： 驗證是一個證實或確認設(shè)計的過程； 驗證是一個確立文件的過程； 驗證是一個提前發(fā)現(xiàn)問題的過程 。 （驗證時可安排最差條件試驗、極限試驗和挑戰(zhàn)性試驗） 10 ? 最差條件試驗 : 指導(dǎo)致失敗幾率比正常情況高得多的試驗條件。 ? 極限試驗 : 指采用控制指標的上下限試驗。 ? 挑戰(zhàn)性試驗： 指在滅菌或清潔驗證時，加入活菌試驗。 11 （三）驗證、確認與認證 驗證（ ISO 8402） 通過檢查和提供客觀證據(jù) ,表明規(guī)定的要求已經(jīng)滿足的認可。 確認 （ ISO 8402） 通過檢查和提供客觀證據(jù) ,表明 一些針對某一特定予期用途 的要求已經(jīng)滿足的認可。 12 認證 “ 第三方依據(jù)程序，對產(chǎn)品、過程或服務(wù)，符合規(guī)定的要求，給予的書面保證?！? 藥品 GMP認證： “是國家依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)實施監(jiān)督檢查，并取得認可的一種制度，是藥品生產(chǎn)全過程是否符合藥品 GMP標準的確認?！? 認證機構(gòu) 認證依據(jù) 認證對象 認證標準 認證證書 13 參考資料 資 料 名 稱 組編部門 出 版 社 日 期 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南 制藥工業(yè) 協(xié)會 化學(xué)工業(yè) 出 版 社 中藥 GMP 實施手冊 中國中藥協(xié)會 電大出版社 [一 ]GMP 14 [二 ]驗證 資 料 名 稱 組編部門 出 版 社 日 期 藥品生產(chǎn) 驗證指南 SFDA 藥品認證 管理中心 化學(xué)工業(yè) 出 版 社 2020. 藥品生產(chǎn) 驗證指南 (中藥部分 ) SFDA 藥品認證 管理中心 化學(xué)工業(yè) 出 版 社 15 [三 ]認證 資 料 名 稱 組編部門 出 版 社 日 期 藥品 GMP檢查指南（通則） SFDA 藥品認證 管理中心 化學(xué)工業(yè) 出 版 社 藥品 GMP檢查指南 （中藥制劑，中藥飲片分冊） （生物制劑分冊） SFDA 藥品認證 管理中心 化學(xué)工業(yè) 出 版 社 16 （四）工藝驗證與工藝試驗 時 段 內(nèi) 容 目 的 工藝試驗 工藝開發(fā)過程中 工藝條件的優(yōu)選試驗 確定最佳工藝條件 工藝驗證 正式投產(chǎn)前 工藝條件的穩(wěn)定性考察 證實設(shè)定的工藝條件穩(wěn)定、可靠 17 二、工藝驗證方式與條件 前驗證 前驗證是指新工藝、（新產(chǎn)品、新設(shè)備等）在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達到設(shè)定要求的驗證。 前驗證 常用于： 1) 產(chǎn)品要求高或有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品； 2) 靠生產(chǎn)控制或成品檢驗不足以確保重現(xiàn)性的工藝過程； 3) 缺乏歷史資料的新產(chǎn)品、新工藝、新設(shè)備、新系統(tǒng)等。 18 （ 1）條件 1) 有較充分和完整的設(shè)計開發(fā)資料 。 2) 試驗記錄，記錄中反映出數(shù)據(jù)沒有明顯的異常波動情況； 3) 設(shè)計參數(shù)已經(jīng)優(yōu)選確定，控制范圍已明確； 4) 產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗已有結(jié)論。 19 （ 2）步驟 1) 預(yù)驗證 從中試開始，確認工藝條件的（合理性） ； 2) 運行驗證 確定商業(yè)批次的試生產(chǎn)，制定現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝規(guī)程； （適用性） 3) 性能驗證 驗證現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程可控性和重現(xiàn)性，確立正式的工藝規(guī)程； （穩(wěn)定性） 4) 產(chǎn)品驗證 按工藝流程進行系統(tǒng)的驗證，產(chǎn)品符合標準要求。 （符合性） 20 同步驗證 同步驗證是指生產(chǎn)中某項工藝、設(shè)備或系統(tǒng)等運行的同時進行的驗證 。 （ 1）條件 1) 各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分； 2) 生產(chǎn)條件較穩(wěn)定，有相當?shù)慕?jīng)驗和把握； 3) 過程監(jiān)控計劃較完善； 4) 相關(guān)內(nèi)容的驗證結(jié)論穩(wěn)定、可靠。 21 （ 2）步驟 1) 確定驗證對象； 2) 確定驗證的文件依據(jù)； 3) 確定變量標準及限度范圍； 4) 確定試驗項目、內(nèi)容、數(shù)量、批次及記錄方式； 5) 確定取樣、檢測、數(shù)據(jù)分析方式和方法； 6) 按規(guī)定進行驗證試驗，并記錄； 7) 數(shù)據(jù)分析、結(jié)果、結(jié)論、評價等； 8) 批準結(jié)論。 22 回顧性驗證 回顧性驗證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗證。 （ 1）條件 1) 歷史資料較完整，能取到足夠的連續(xù)批次或生產(chǎn)時間的數(shù)據(jù)； 2) 有以數(shù)值表示的，可以進行統(tǒng)計分析的檢測結(jié)果； 3) 產(chǎn)品的質(zhì)量數(shù)據(jù)能確切的反映出相應(yīng)的工藝條件； 4) 有關(guān)的工藝變量是標準化的，且始終處于受控狀態(tài)。 23 （ 2）步驟 1) 確定驗證對象； 2) 根據(jù)驗證對象確定選用的歷史資料； 3) 按隨機取樣的原則及選用的數(shù)理統(tǒng)計工具收集數(shù)據(jù)； 4) 按規(guī)定方法進行數(shù)據(jù)匯總、整理； 5) 按統(tǒng)計規(guī)律進行數(shù)據(jù)分析； 6) 按判斷原則得出結(jié)論； 7) 結(jié)論經(jīng)規(guī)定程序?qū)徍?、批準? 8) 按提供的信息改進、提高。 24 再驗證 再驗證是指對產(chǎn)品已經(jīng)驗證過的生產(chǎn)工藝、（關(guān)鍵設(shè)施及設(shè)備、系統(tǒng)或物料） 產(chǎn)品 ，在生產(chǎn)一定周期后進行的驗證。 以下情況常需進行再驗證： ? 關(guān)鍵工藝、設(shè)施、設(shè)備等生產(chǎn)一定周期后； ? 影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變時； ? 趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差； ? 批次量發(fā)生數(shù)量級變更； ? 法規(guī)要求或體系認證需要再驗證。 25 五、工藝驗證的相關(guān)內(nèi)容 工藝驗證必須在以下相關(guān)內(nèi)容驗證的基礎(chǔ)上進行，排除其它影響因素后的工藝驗證結(jié)論才真實、可靠。 工藝驗證涉及的相關(guān)驗證，包含了藥品生產(chǎn)驗證的全部內(nèi)容。 26 （一）廠房驗證 ? 適應(yīng)工藝流程的廠房布局； ? 適應(yīng)生產(chǎn)規(guī)模的空間和面積； ? 適應(yīng)制藥衛(wèi)生的生產(chǎn)環(huán)境； ? 適應(yīng)劑型要求的潔凈度級別及其控制參數(shù)等。 27 （二）設(shè)施驗證 空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、除塵系統(tǒng)等應(yīng)符合設(shè)計要求； 水、電、氣、汽、冷等公用工程系統(tǒng)應(yīng)滿足工藝要求。 28 （三）設(shè)備驗證 設(shè)備驗證是指對藥品生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、運行及性能的正確性及工藝適應(yīng)性的測試和評估，證實該設(shè)備能達到設(shè)計要求及規(guī)定的技術(shù)指標，并能滿足藥品生產(chǎn)的需要。 29 設(shè)備驗證程序： 《 1》 預(yù)確認 對設(shè)備設(shè)計與選型的確認。 1） 內(nèi)容 ?設(shè)備性能的適用性； ?動力、能源的配套性； ?供應(yīng)商的可信性等。 30 2）文件 ?設(shè)備的設(shè)計要求（材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、零件、計量等）； ?各項技術(shù)指標要求； ?設(shè)備的先進性、價格； ?供應(yīng)商的基本情況等。 31 《 2》 安裝確認 對設(shè)備安裝情況的確認 1）內(nèi)容 ? 設(shè)備的開箱驗收； ? 安裝地點及安裝狀況； ? 計量儀表的精確度及通用性； ? 設(shè)備相應(yīng)的公用設(shè)施配套情況； ? 部件與備件的配套與清點等。 32 2）文件 ? 設(shè)備規(guī)格標準與使用說明書； ? 設(shè)備安裝圖及質(zhì)量驗收標準； ? 設(shè)備部件與備件清單； ? 設(shè)備相應(yīng)的公用工程及建筑設(shè)施資料； ? 安裝、操作、清潔的 SOP草案 ? 有關(guān)記錄表格等。 33 《 3》 運行確認 1）內(nèi)容 ? 按 SOP草案對設(shè)備的單機或系統(tǒng)進行空載試車； ? 考察設(shè)備運行參數(shù)的波動性； ? 對儀表在確認前后各進行一次校驗，以確定其穩(wěn)定、準確； ? 設(shè)備運行的穩(wěn)定性； ? SOP草案的適應(yīng)性。 34 2）文件 ?安裝確認記錄與報告； ? SOP草案； ? 運行確認項目、試驗方法、標準參數(shù)及限度范圍； ? 設(shè)備各部件用途說明； ? 儀器、儀表校驗記錄及合格證； ? 工藝過程的詳細描述等。 35 《 4》 性能確認 1）內(nèi)容 ? 空白料或代用品試生產(chǎn)； ? 產(chǎn)品實物試生產(chǎn)； ? 進一步考察運行確認中參數(shù)的穩(wěn)定性； ? 產(chǎn)品質(zhì)量檢驗； 2）文件 ? 設(shè)備使用 SOP； ? 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程或產(chǎn)品崗位 SOP； ? 產(chǎn)品質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程等。 36 （四）物料驗證 藥品生產(chǎn)的物料驗證主要是對物