原料藥工藝變更(文件)
【正文】 充申請： ? 1） .原料藥的制備所用起始原料由 A廠變更為B廠； ? 2） .有關(guān)物質(zhì)檢查由 TLC法變?yōu)?HPLC，標(biāo)準(zhǔn)其他方面沒有變化。 實例：某原料藥改變了制備工藝，由甲苯 苯 申請刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中苯檢查項。 ?例如： ?擬將起始原料含量限度由 98～ 102％修改為90～ 102％，需對使用接近含量下限（ 90％）的起始原料制備的中間體或原料藥進行考察，證明變更前后質(zhì)量的等同性。 。 3批原料藥進行檢驗。 ?另外，還要對變更前后原料藥的穩(wěn)定性進行全面的對比研究。 ? 必要時，對原分析方法重新進行驗證。 ? 提供 3批原料藥的質(zhì)量檢驗報告書。 由于已有原工藝的中間體（或原料藥）作對比，故只須根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點，選擇針對性強的分析方法進行確證，如紅外圖譜、氫譜等。 ?如果工藝的變更涉及最后一步反應(yīng)中間體，則所得原料藥的物理性質(zhì)及穩(wěn)定性都可能發(fā)生改變，此時應(yīng)對變更前后原料藥的穩(wěn)定性進行對比研究。 加拿大衛(wèi)生部治療產(chǎn)品局藥學(xué)評價司對合成用起始原料的相關(guān)要求簡介 ?合成用起始原料則是指為了評價原料藥的安全性與質(zhì)量而確定。 ? 有明確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少包括一項或多項鑒別實驗、含量檢測與限度要求、分別規(guī)定特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)與總雜質(zhì)的限度。 從該起始原料到最終的原料藥的制備工藝資料更應(yīng)詳細(xì)提供。 六、結(jié)語 ? 原料藥制備工藝是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)。 ? 根據(jù)不同的評價指標(biāo)，確證原料藥的制備工藝的變更是否可行。 ? 原料藥制備工藝的變更會引起其他方面的變化，特別是原料藥質(zhì)量的變化。 ?建議 盡量使用工藝成熟、質(zhì)量有保證的起始原料。 ? 為了評估合成用起始原料中所有潛在的雜質(zhì)，包括幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)、殘留溶劑和催化劑等，應(yīng)提供該起始原料的合成工藝簡介，包括從簡單的化合物分子開始，到該起始原料的整個合成工藝概述、所有用到的試劑、溶劑和特定的中間體、合成路線圖。 申報資料中作為合成用起始原料應(yīng)滿足以下要求： ? 應(yīng)是合成原料藥的最后中間體（注）前一步或幾步的合成前體。 ?如對比研究證明變化趨勢一致，則可援用原有有效期。 研究中需注意以下問題 ?如果該原料藥的物理性質(zhì)可能會影響制劑的效能，則應(yīng)對變更前后的物理性質(zhì)，如晶型、粒度等進行對比研究，以證明兩者的等同。 ? 如工藝的變更涉及最后一步反應(yīng)中間體，則還應(yīng)根據(jù)劑型的情況，對變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關(guān)的物理性質(zhì)進行比較研究。 ? 對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進行對比研究。并對生產(chǎn)工藝變更前后具體變化列表進行總結(jié)。 包括： ? 變更反應(yīng)條件； ? 變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個合成路線等；
化學(xué)相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1