【正文】 為以下三類： ? A類變更 執(zhí)行時(shí)只需要通知 TGA（ Notification），或根本不需要通知 TGA。 ?總結(jié)國內(nèi)補(bǔ)充申請技術(shù)評價(jià)的經(jīng)驗(yàn)。 ?美國 FDA將補(bǔ)充申請分為三類： ?顯著變更（ A Major Change） 指這種變更對產(chǎn)品質(zhì)量、純度、效價(jià)等有顯著影響，可能涉及藥品安全性或有效性，需要經(jīng) FDA審查批準(zhǔn)后方可實(shí)施（ Prior Approval Supplement）。 因此，采用國產(chǎn)的起始原料，不會引起原料藥的質(zhì)量降低，可免做進(jìn)一步的驗(yàn)證工作。 起始原料 /溶劑 /試劑 /質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更 中間體（非最后一步中間體）標(biāo)準(zhǔn)變更 最后一步中間體 /藥品質(zhì)量變化？ 原最后一步中間體標(biāo)準(zhǔn)是否適用 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更？ ?如： 這種變更可能是刪除一項(xiàng)不再需要或多余的檢查 ? ，某一雜質(zhì)已不存在的情況下，申請刪除該雜質(zhì)的檢查 。 ?如果研究結(jié)果顯示，變更后原料藥質(zhì)量降低，如雜質(zhì)增加等，需提供充分的依據(jù)，證明此種變化不會影響產(chǎn)品的安全性。 ?如果工藝的變更不涉及最后一步反應(yīng)中間體，除非原料藥的純度有較大的變化，該變更一般不會影響原料藥的物理性質(zhì)，也不會影響原料藥的穩(wěn)定性。并在本企業(yè)進(jìn)行三步以上的化學(xué)反應(yīng)，以保證有足夠的工藝步驟針對性的對雜質(zhì)進(jìn)行分離、純化。 ? 應(yīng)詳細(xì)說明在該起始原料制備過程中可能殘存的病毒、細(xì)菌、殘留的蛋白質(zhì)和瘋牛病毒等危險(xiǎn)物質(zhì)，并對其殘留的可能性進(jìn)行分析。 研究中需注意以下問題 ?在工藝變更的同時(shí)，可能會影響相應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，故應(yīng)對該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）的結(jié)構(gòu)進(jìn)行必要的確證。 （或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對比研究。 3批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。 ?主要啟示 ?補(bǔ)充申請技術(shù)指導(dǎo)原則的基本框架 應(yīng)是對補(bǔ)充申請進(jìn)行分類管理。 ?緊急安全性限制（ Urgent Safety Restriction）主要適用于藥品標(biāo)簽的即刻變化。 ? TypeⅠ B變更 屬于微小變更，但需要進(jìn)行簡單的評價(jià)，屬于 “告知，等待并實(shí)施 ”的變更。 FDA、 EMEA、 TGA共性 ?通過不同等級、程度的限定條件，將各類變更事項(xiàng)加以區(qū)劃分類。 。 。 ? 提供 3批原料藥的質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告書。 ? 有明確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少包括一項(xiàng)或多項(xiàng)鑒別實(shí)驗(yàn)、含量檢測與限度要求、分別規(guī)定特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)與總雜質(zhì)的限度。 ? 原料藥制備工藝的變更會引起其他方面的變化，特別是原料藥質(zhì)量的變化。 ?如對比研究證明變化趨勢一致，則可援用原有有效期。并對生產(chǎn)工藝變更前后具體變化列表進(jìn)行總結(jié)。 ?這種變更主要是在原料藥獲準(zhǔn)生產(chǎn)后，經(jīng)過長期生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和