【正文】 這些資料應(yīng)該包括原材料的用量、所用的儀器設(shè)備、反應(yīng)條件、過(guò)程控制方法和百分收率等。 研究中需注意以下問(wèn)題 ?工藝變更可能產(chǎn)生新的中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物等，而原有的有關(guān)物質(zhì)檢查方法及含量測(cè)定方法都是基于原工藝確定的，所以原有方法是否仍適用于新的制備工藝，尚需進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證。 變更的分類 Ⅲ 類變更 ? 此類變更較復(fù)雜，一般認(rèn)為可能對(duì)原料藥或藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著地影響。 需要進(jìn)行的驗(yàn)證工作： ? 明確變更的目的 ? 提供起始原料的來(lái)源單位（ B廠）、分析報(bào)告 ? 提供 A、 B廠的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 對(duì)有關(guān)物質(zhì)的方法進(jìn)行研究： HPLC的方法是否可行，并對(duì)有關(guān)物質(zhì)的方法進(jìn)行比較，以證明 HPLC法在專屬性、靈敏度優(yōu)于原 TLC法 ? 對(duì)該起始原料變更前后的質(zhì)量進(jìn)行比較 ? 提供變更后 3批原料藥的檢驗(yàn)報(bào)告 通過(guò)以上研究工作可以判斷該變更是否可行。 實(shí)例 1 維生素 E中間體 所用起始原料由國(guó)外進(jìn)口，為節(jié)約成本，改為由國(guó)內(nèi)廠家生產(chǎn)。 ?對(duì)于原料藥下述變更按延伸申請(qǐng)（ extension application）處理，如已上市原料藥變更形成不同的鹽 /酯，絡(luò)合物 /衍生化物，不同異構(gòu)體比例。 ?變更所帶來(lái)的“風(fēng)險(xiǎn)” 標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)。 ? B類變更 由申辦人自我評(píng)估（ selfassessable），執(zhí)行時(shí)不需要先經(jīng) TGA批準(zhǔn)，但必須在實(shí)施變更后兩個(gè)月內(nèi)通知 TGA， B類每種變更必須符合特定的前提條件，對(duì)于 B類變更研究驗(yàn)證工作， TGA有較明確的要求，申辦人按照要求對(duì)有關(guān)支持性數(shù)據(jù)進(jìn)行自我評(píng)估。 研究驗(yàn)證工作 。 ?如無(wú)充分的理由，一般不鼓勵(lì)進(jìn)行此種變更。 ? 對(duì)變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究。 申報(bào)資料中作為合成用起始原料應(yīng)滿足以下要求： ? 應(yīng)是合成原料藥的最后中間體（注）前一步或幾步的合成前體。 ? 根據(jù)不同的評(píng)價(jià)指標(biāo)，確證原料藥的制備工藝的變更是否可行。 加拿大衛(wèi)生部治療產(chǎn)品局藥學(xué)評(píng)價(jià)司對(duì)合成用起始原料的相關(guān)要求簡(jiǎn)介 ?合成用起始原料則是指為了評(píng)價(jià)原料藥的安全性與質(zhì)量而確定。 ? 必要時(shí)，對(duì)原分析方法重新進(jìn)行驗(yàn)證。 ?例如： ?擬將起始原料含量限度由 98～ 102％修改為90～ 102％，需對(duì)使用接近含量下限（ 90％）的起始原料制備的中間體或原料藥進(jìn)行考察，證明變更前后質(zhì)量的等同性。 變更情況 前提條件 研究驗(yàn)證工作 變更試劑、起始原料來(lái)源 1 1， 2， 6 提高試劑、起始原料來(lái)源、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 2 1， 3， 4， 5， 6 前提條件 、起始原料的質(zhì)量。 ?澳大利亞 TGA關(guān)于補(bǔ)充申請(qǐng)的管理模式與EMEA基本一致，變更分