【正文】 ................ 7 反應(yīng)時間對三氟嘧啶產(chǎn)率的影響 ................................................................ 8 壓強對三氟嘧啶產(chǎn)率的影響 ........................................................................ 9 2氨基 4,6二 氟 嘧啶的合成 ................................................................................... 9 摩爾配比對 2氨基 4,6二 氟 嘧啶產(chǎn)率的影響 ............................................ 9 溫度對 2氨基 4,6二 氟 嘧啶產(chǎn)率的影響 .................... 錯誤 !未定義書簽。 致 謝 ............................................................................................... 錯誤 !未定義書簽。目前研究較多的是嘧啶 4胺類和嘧啶 2胺類化合物，由于前者；由于文獻報道較少，分子不對稱的因素，合成比較困難。 2氨基嘧啶可用吲哚 3乙酸等 1:1 加成，生成一系列加成化合產(chǎn)物，用于羧酸的提純。 醫(yī)藥方面 2氨基嘧啶及衍生物主要用于抗腫瘤，抗菌及某些疾病的抑制劑。 2 鹵代嘧啶 類化合物 的合成方法 2氨基 4,6二氯嘧啶的合成 [8] 將 乙腈 ， 2氨基 4,6二羥基嘧啶和氧氯化磷 放入三口瓶中加熱 ， 滴加 三乙胺， 然后 在 75~80oC 回流反應(yīng) 3 小時，減壓蒸餾，蒸去過量的氧氯化磷 和 乙腈 ， 然后冷凝 、加入冰水 。加入三氯氧磷溶于 1,2二氯乙烷的混合溶液，緩慢加入三乙胺，攪拌升溫回流 5h，減壓蒸去溶劑，將殘余物轉(zhuǎn)入 80oC 水中，過濾、干燥，得產(chǎn)物， 產(chǎn)率為 %。 4,6二氯嘧啶的合成 甲醇鈉和甲醇溶液放入三口瓶中，甲酰胺， 劇烈 攪拌后滴加丙二酸二甲酯， 加熱至 50oC 反應(yīng) 2h，反應(yīng)完后減壓回收甲醇，然后加入水并用濃鹽酸調(diào)節(jié)酸堿值，產(chǎn)品 3 析出，過濾、水洗、烘干即得到淺黃色產(chǎn)品 4,6二羥基嘧啶。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，烘干 ， 重結(jié)晶 。過濾，粗產(chǎn)品依次用乙醇和水洗滌，干燥產(chǎn)物 ,產(chǎn)率 %。減壓脫溶后得到固體。不過濾，直接蒸餾。 實驗將通過對反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間，壓力等通過改變單一變量做對照實 驗，從而得出最佳反應(yīng)條件。不過濾，直接蒸餾。 2氨基 4,6二 氟 嘧啶 的合成 將三氟嘧啶 （ ）， DMSO 20ml，加于三口瓶中，磁力攪拌；加入氨基鈉 （ ），室溫攪拌，反應(yīng)液顏色有變化， 1530min 后顏色變黑，有明顯升溫。 產(chǎn)物測定 中間產(chǎn)物和最終 產(chǎn)物將測定熔點，用氫 譜 ，質(zhì)譜對產(chǎn)物進行表征。由圖 可見，在其他條件不變的情況下， 三氟嘧啶 產(chǎn)率隨反應(yīng)物配比的增加而增大， 濃度較高， 在1: 后產(chǎn)率 略有降低，反應(yīng)物濃度減少，并可能產(chǎn)品分解，產(chǎn)生副產(chǎn)物 。由圖 可見，在其他條件不變的情況下，三氟嘧啶產(chǎn)率隨溫度的增加而增大，但過了 170oC 之后，產(chǎn)率有所降低 ，溫度升高，伴隨著其他副產(chǎn)物的產(chǎn)生，影響產(chǎn)率 。由圖 可見，在其他條件 9 不變的情況下，三氟嘧啶產(chǎn)率隨時間的增加而增大，在反應(yīng)初期，三氯嘧啶產(chǎn)率增加較快，但 2h 后產(chǎn)率 略有降低，時間過長濃度減少，同時會有其他副產(chǎn)物的生成 。由圖 可見，在其他條件不變的情況下，三氟嘧啶產(chǎn)率隨壓強的增加而增大，在反應(yīng)初期，三氯嘧啶產(chǎn)率增加較快，但壓強在 后產(chǎn)率 略有降低，可能產(chǎn)品分解，或者將反應(yīng)物抽走，并伴有其他產(chǎn)物的生成 。反應(yīng)物三氟嘧啶與氨基鈉摩爾配比 1:， 1:， 1:， 1:1， 1: 進行實驗。 溫度對 2氨基 4,6二 氟 嘧啶產(chǎn)率的影響 表 不同溫度對產(chǎn)率的影響 No. 1 2 3 4 5 反應(yīng)溫度 ℃ 45 55 65 75 85 產(chǎn)量 g 產(chǎn)率 % 圖 不同溫度對產(chǎn)率的影響 11 反應(yīng)物三氟嘧啶 （ ），氨基鈉 （ ）， DMSO 20ml，反應(yīng)時間 2h。 反應(yīng)時間對 2氨基 4,6二 氟 嘧啶產(chǎn)率的影響 表 不同時間 對 產(chǎn)率 的影響 No. 1 2 3 4 5 反應(yīng)時間 min 10 13 15 20 25 產(chǎn)量 g 產(chǎn)率 % 圖 不同時間對產(chǎn)率的影響 反應(yīng)物三氟嘧啶 （ ），氨基鈉 （ ）， DMSO 20ml，反應(yīng)溫度 65oC。 圖 MS 譜圖 圖 1H NMR 13 圖 1H NMR MS 譜圖分析：從圖中可以看出 M+為 609 1H NMR 分析：氫譜 I 中可以看出產(chǎn)品為 2 個化合物的混合物，為氨基取代三氟嘧啶的同分異構(gòu)體，氨基取代分別在 2位和 4位， 4位取代為主產(chǎn)物；氫譜 II 為分離后譜圖，氫面積之比為 1:2，是目標化合物。 (2) 以三氟嘧啶為原料合成 2氨基 4,6二 氟 嘧啶，考察了反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間，摩爾配比對產(chǎn)率的影響。導(dǎo)師淵博的知識、嚴謹?shù)闹螌W(xué)態(tài)度、誨人不倦的育人精神、高尚的人 格、謙虛豁達的為師風(fēng)范、求真務(wù)實的工作作風(fēng)，令我終身受益。在親核取代反應(yīng)條件下，其他脫離基并不具有鹵素原子具有的普遍反應(yīng)性。此類反應(yīng)的一個較早期的研究實例是 2 與氨的反應(yīng)，反應(yīng)后主要單基取代產(chǎn)物為含有少量 4氨結(jié)構(gòu)異構(gòu) 4 的 2氨 4,6二氟嘧啶 (3)(示意圖 1)。 將 2 用于親核 取代反應(yīng)中的實例整體缺乏的原因在于這一嘧啶的成本較高，并且認為化學(xué)性與 1 的類似。分離得到 3，得率為 56%；而 4 以副產(chǎn)物的形式得到，得率為 8%(示意圖 1)。令人驚奇的是，僅得到 25%的 3 和 4 的混合物。采用相同的試驗步驟，但是將溶劑換為極性較小的二氧己環(huán)，反應(yīng)得到 3 和 4 的比例為 4:1，用 H 譜測定的得率為 81%，并且雙取代反應(yīng)較少或根本沒發(fā)生。在之前的一份報告中，化合物 1 用乙醇胺處理后得到到 4 位單基取代產(chǎn)物和 2 位單基取代產(chǎn)物的混合物，二者的比例為 3:1，總體得率為 77%。通過柱層析法得到純凈的 6，通過 1H 和 13C 對該化合物進行特征化。因我們已有很好的證據(jù)可證明乙醇胺取代發(fā)生在 C2上，我們假定酒精質(zhì)子和 N3 之間的分子內(nèi)氫鍵結(jié)合在 C4 和 C6 位置生成不同的電子環(huán)境導(dǎo)致了 C4 和 C6 的不同。發(fā)現(xiàn) C4和 C6 的信號分別為 和 。 與苯胺的反應(yīng) 最后，我們決定探索 2 與苯胺的反應(yīng)。嘧啶環(huán)上的較少數(shù)量的氟發(fā)生親核取代反應(yīng)，而且芳胺不發(fā)生親核取代反應(yīng)。二者的比例為 2:1，類似的與 1 的反應(yīng)中得到的二者的比例為 9:1。 2 位取代的同分異構(gòu)體 8可描述為 C5 碳原子 的一個三聯(lián)體，鄰近位置 4 和 6 上的兩個 CF 鍵。 總之，即使在較低溫度下， 2,4,6 三氟嘧啶 (2)也可很容易地與多種中性親和物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。用 QE300 NMR光譜儀或核磁共振譜儀在 300MHz 和 75MHz 下可分別得到 1H 和 13C 光譜。在田納西州諾克斯維爾的加爾布雷斯實驗室進行了元素分析。用柱層析法對在減壓條件下蒸發(fā)溶劑后得到的殘余物進行提純。采用類似的方式得到 3 和 4 的混合物 (得率 20 為 81%)，如用 1H 所測定的，二者的比例為 4:1。將混合物的溫度升高至室溫并攪拌一宿。對于乙酸乙酯： C， ； H， ； N， 。通過柱層析得到主要產(chǎn)物 2,4二氟 6苯胺嘧啶(9)(50%)， mp1279oC； 1H(二甲亞砜 d6)： δ (s， 1H，嘧啶 C5)， (t， 1H，苯基C4)， (t， 2H，苯基 C3， 5)， (d， 2H，苯基 C2,6)， (s， 1H， NH)； 13C(二甲亞砜 d6)： δ 86(d)， 122,125,130,139,(dd)， 166(t)， (dd)。 2,4二氟 6苯胺嘧啶 (9) 將苯胺 ()、 2,4,6三氟嘧啶 (2)()和 碳酸鈉 ()置于乙醇 (20ml)中，將混合物在室溫下攪拌 22h。最后得到的主要產(chǎn)物 6()為奶油色固體，得率為 65%，可在 1023oC 下融化； 1H(二甲亞砜 d6)： δ (t， 2H， CH2NH)， (t， 2H， OCH2)， (t， 1H， HO)， (s，1H，嘧啶 C5)， (t， 1H， NH)； 13C(二甲亞砜 d6)： ,(t)， (dd)，(dd)。這些研究任務(wù)以與 1H 文獻記錄值的對比為基礎(chǔ)。通過與報道的 MP 和 1H 對比，確定二級餾分 (67%)為 2,4二氨基 6氟嘧啶 (5)。 2氨基 4,6二氟嘧啶 (3)和 4氨基 2,6 二氟嘧啶 (4) (a)用甲 醇作為溶劑 向盛有在冰浴中冷藏的乙醇 (10ml，含有 1mmol2,4,6三氟嘧啶 (20))的燒瓶中加