【正文】 CPK :Process capability index 過程 能力指數(shù) 工藝能力調(diào)查 (通過 Cpk值來體現(xiàn) ) 過程處于 受控狀態(tài) 符合質(zhì)量標準 過程處于 受控狀態(tài) 但有 OOS情況 過程處于 非受控狀態(tài) 有 OOS情況 控制上限 控制下限 從非受控工藝狀態(tài) 受控的工藝狀態(tài) ① 過程處于 非受控狀態(tài) 有 OOS情況 ②過程處于 非受控狀態(tài) 但符合質(zhì)量標準 ③過程處于 受控狀態(tài) 有 OOS情況 ④過程處于 受控狀態(tài) 符合質(zhì)量標準 生產(chǎn)中很多時候都是此情形 工藝控制的理想狀態(tài) 受控工藝狀態(tài)的提升（ Cpk值變大） ① 過程處于 非受控狀態(tài) 有 OOS情況 ②過程處于 受控狀態(tài) 有 OOS情況 ③過程處于 受控狀態(tài) 符合質(zhì)量標準 工藝控制的理想狀態(tài) 質(zhì)量管理決定權(quán)的行使－工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準 ：工藝規(guī)程、主批生產(chǎn)記錄 工藝規(guī)程和主批生產(chǎn) /包裝記錄 ? 工藝是物料、設(shè)備、規(guī)程的綜合體現(xiàn) ? 工藝規(guī)程是描述生產(chǎn)一定量的某一藥品所需原料、輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標準以及每批生產(chǎn)廚房、生產(chǎn)流程、操作方法、中間控制方法和注意事項的一個或一套文件。 ．每種藥品的每種生產(chǎn)批量均應(yīng)有相應(yīng)的經(jīng)正式批準的生產(chǎn)處方和生產(chǎn)工藝，每種藥品的每種規(guī)格和每種包裝類型均應(yīng)有各自的包裝操作要求。批生產(chǎn)記錄的每一頁應(yīng)標注藥品的名稱、規(guī)格和生產(chǎn)批號。 ? 批包裝記錄應(yīng)依據(jù)工藝規(guī)程中與包裝相關(guān)的內(nèi)容制訂。原版空白的批包裝記錄的審核、批準、復(fù)制和發(fā)放的要求同原版空白的批生產(chǎn)記錄。 （ 2） 包裝操作要求 ? 以最終包裝容器中產(chǎn)品的數(shù)量、重量或體積表示的包裝規(guī)格； ? 所需全部包裝材料的完整清單，包括包裝材料的名稱、數(shù)量、規(guī)格、類型以及與質(zhì)量標準有關(guān)的每一包裝材料的代碼； ? 印刷包裝材料的實樣或復(fù)制品，以及標明產(chǎn)品批號、有效期打印位臵的實樣； ? 需要說明的特別注意事項，包括對生產(chǎn)區(qū)和設(shè)備進行的檢查，在包裝操作開始前，確認包裝生產(chǎn)線的清場已經(jīng)完成等； ? 包裝操作步驟的說明，包括重要的輔助性操作條件和所用設(shè)備的注意事項、包裝材料使用前的核對； ? 中間控制的詳細操作，包括取樣方法及合格標準； ? 待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料的物料平衡計算方法和限度。 （ 2） ? 與注冊資料或工藝驗證不符 ?工藝規(guī)程與批準的注冊資料不符。 ? 不符合批準分發(fā)程序 ?沒有相關(guān)的文件批準分發(fā)規(guī)程。 ?空白記錄管理混亂，導(dǎo)致隨意更改記錄甚至偽造記錄的行為不能根本杜絕。 ? 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄內(nèi)容不具體，不明確，缺乏可操作性。 ? 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄無相關(guān)安全操作內(nèi)容。 ? 第七十六條 質(zhì)量管理部門應(yīng)會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商質(zhì)量體系進行評估。 ? 確保藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料符合藥品注冊的質(zhì)量標準，并不得對藥品質(zhì)量有不利影響。 GMP202009征求意見稿 第十章第七節(jié) 供應(yīng)商的審計和批準（ 2） 270條 應(yīng)建立物料供應(yīng)商審計和批準的操作規(guī)程，明 確供應(yīng)商的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式、質(zhì)量審計內(nèi)容、評估標準、質(zhì)量審計人員的組成及資質(zhì)，確定現(xiàn)場質(zhì)量審計周期以及物料供應(yīng)商批準的程序。應(yīng)對其人員機構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制實驗室的設(shè)備、儀器、文件管理等進行檢查，以全面評估其質(zhì)量保證體系。如進行現(xiàn)場質(zhì)量審計和樣品小試的，還應(yīng)包括現(xiàn)場質(zhì)量審計報告，以及小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗報告和穩(wěn)定性考察報告。 277條 質(zhì)量管理部門應(yīng)與物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，在協(xié)議中應(yīng)明確雙方質(zhì)量部門所承擔(dān)的責(zé)任。 ? 如果想要使用沒有通過工藝驗證測試的生產(chǎn)商所生產(chǎn)的起始原料，重新驗證將是必要的 選擇 調(diào)查問卷的實例 ? 書例 見教材 149—158頁 確定 ? 合格供應(yīng)商清單： – 質(zhì)量管理部門應(yīng)向物料管理部門發(fā)布經(jīng)批準的合格供應(yīng)商名單 – 清單的內(nèi)容可包括物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標準、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商名稱（如有）等 – 供應(yīng)商有任何變更應(yīng)及時更新供應(yīng)商名單 – 應(yīng)檢查采購的物料是否都是來自批準的供應(yīng)商 – 關(guān)鍵物料應(yīng)有備用供應(yīng)商或其它措施保證來源的穩(wěn)定 確定 ? 購貨合同的質(zhì)量保證協(xié)議內(nèi)容： –應(yīng)符合的注冊批準的質(zhì)量標準、規(guī)格和采購方的其他特殊要求 –供貨方必須進行所有必要的檢測，并保證數(shù)據(jù)的真實性 –如果原輔料生產(chǎn)商對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素做了變更，應(yīng)及時通知最終用戶 確定 –可以與產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告合并進行； –根據(jù)歷史數(shù)據(jù)，評估是否存在質(zhì)（不合格）和量（質(zhì)量的變化趨勢）； –每年至少評估一次； –如果在評估中發(fā)現(xiàn)異常趨勢，應(yīng)及時調(diào)查，必要時應(yīng)對供應(yīng)商進行現(xiàn)場審計。 ? 生產(chǎn)檢查 : 檢查原料藥的開發(fā) —— 從起始原料的交付，其次是生產(chǎn)工藝，最后到實驗室的檢查。 例 ? 設(shè)備問題： – 關(guān)鍵要注意檢驗儀器，是否能夠滿足所采購物料的檢驗。要考察接收的檢驗報告書上是否包含了這些檢測； – 考察庫房環(huán)境和分區(qū)管理情況，考察取樣程序。要考察上一個批次的母液或使用的溶媒是否套用到下一個批次，是否會對下一個批次的質(zhì)量造成影響。 例 ? 再加工和返工： – 再加工工藝應(yīng)經(jīng)過驗證，考察是否可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)，以及對產(chǎn)品穩(wěn)定性的可能影響； – 可要求出示不合格品的記錄，考察不合格品的調(diào)查和處理情況，從中考察質(zhì)量體系是否健全。 例 ? 變更控制： – 最終使用方應(yīng)掌握原輔料生產(chǎn)中一些關(guān)鍵因素的變更情況。 例 謝 謝 。 – 原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將重要的變更主動通知使用企業(yè)。 – 內(nèi)包材的供應(yīng) 商，更要了解生產(chǎn)商的檢測情況。 – 回收和套用應(yīng)當有記錄，并且對于回收和套用物料也要有批號管理，以保證其可追溯性。 例 ? 批管理： –原料藥一般應(yīng)按批次生產(chǎn)，輔料或食品添加劑存在連續(xù)工藝生產(chǎn)情況； –工藝中的并批和混合是允許的，但必須符合可追溯性，成品的混批應(yīng)注意不合格批次混入合格批次的情況。 – 包括設(shè)備儀器的校驗情況，校驗合格證是否在有效期內(nèi)。 ? 如果是第一次對原料藥生產(chǎn)商進行檢查，建議進行系統(tǒng)的檢查 。 ? 新加工商的批準 ? 對接收的前三批交貨進行充分 全面 的分析 ? 制定 指定 三批作為驗證批 ? 供應(yīng)商 COA的驗收 原料藥生產(chǎn)商的審計 準備 ? 組織準備 ?原料藥生產(chǎn)商的信息 ?公司聯(lián)絡(luò)人的姓名 ?公司的宣傳冊是否 可以獲得 ?原料藥生產(chǎn)商的調(diào)查問卷是否完成 ?誰將參加檢查 ?日期 ? 檢查類型 ? 系統(tǒng)檢查 :區(qū)域 的確認 和系統(tǒng)功能相關(guān)程序的確認。 GMP20200929征求意見稿 第十章第七節(jié) 供應(yīng)商的審計和批準（ 6） 選擇 ? 價格比較 ? 快速交貨時間 ? 長期交貨合同 ? 質(zhì)量保證體系 ? 物料符合專論 ? 注冊確定的 生產(chǎn) 商 ? 經(jīng)驗 ? 供應(yīng)商的選擇 必須符合注冊申請文件 ? 對于來自一個新供應(yīng)商的起始物料，前三批必須根據(jù)藥典個論進行全面的測試，在任何情況下前三批都不能只接受 COA或 僅做鑒別實驗，此三批次需重新驗證進行分析和評估。 GMP20200929征求意見稿 第十章第七節(jié) 供應(yīng)商的審計和批準（ 5） 276條 質(zhì)量管理部門應(yīng)定期對物料供應(yīng)商進行評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計，回顧分析物料質(zhì)量檢驗結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。 273條 必要時，應(yīng)對主要物料供應(yīng)商提供的樣品進行小批量試生產(chǎn)，并對試生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察。被指定的人員應(yīng)具有相關(guān)的法規(guī)和專業(yè)知識，具有足夠的質(zhì)量審計和評估的實踐經(jīng)驗。 主要物料的確定應(yīng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素。 ? 物料必須從質(zhì)量管理部門批準的供應(yīng)商處采購，應(yīng)盡可能直接向生產(chǎn)商購買。 質(zhì)量管理否決權(quán)的行使 －關(guān)鍵物料供應(yīng)商的審計 （關(guān)鍵物料、生產(chǎn)商、經(jīng)銷商 /代理商、分銷商） 關(guān)鍵物料 ? 物料的分類： – 物料：原料 +輔料 +包裝材料 – 關(guān)鍵物料：對產(chǎn)品質(zhì)量有 關(guān)鍵影響的物料（評估） – 起始物料：原料 +輔料 – 原料：活性物料 原料 +部分輔料 +內(nèi)包裝材料 －生產(chǎn)商、經(jīng)銷商、 分銷商 ? 生產(chǎn)商（物料的原制造商） ? 經(jīng)銷商（從原制造商采購物料再轉(zhuǎn)售）