【正文】 過程處于 受控狀態(tài) 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 過程處于 受控狀態(tài) 但有 OOS情況 過程處于 非受控狀態(tài) 有 OOS情況 控制上限 控制下限 從非受控工藝狀態(tài) 受控的工藝狀態(tài) ① 過程處于 非受控狀態(tài) 有 OOS情況 ②過程處于 非受控狀態(tài) 但符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ③過程處于 受控狀態(tài) 有 OOS情況 ④過程處于 受控狀態(tài) 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)中很多時候都是此情形 工藝控制的理想狀態(tài) 受控工藝狀態(tài)的提升（ Cpk值變大） ① 過程處于 非受控狀態(tài) 有 OOS情況 ②過程處于 受控狀態(tài) 有 OOS情況 ③過程處于 受控狀態(tài) 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 工藝控制的理想狀態(tài) 質(zhì)量管理決定權(quán)的行使－工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準(zhǔn) ：工藝規(guī)程、主批生產(chǎn)記錄 工藝規(guī)程和主批生產(chǎn) /包裝記錄 ? 工藝是物料、設(shè)備、規(guī)程的綜合體現(xiàn) ? 工藝規(guī)程是描述生產(chǎn)一定量的某一藥品所需原料、輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及每批生產(chǎn)廚房、生產(chǎn)流程、操作方法、中間控制方法和注意事項(xiàng)的一個或一套文件。 ? 持續(xù)工藝核實(shí)（ FDA 第三階段）的能力欠缺，需加強(qiáng) ? 沒能特別明確的對必需的驗(yàn)證與確認(rèn)的內(nèi)容進(jìn)行描述（什么時候進(jìn)行，對哪些目標(biāo)進(jìn)行），因?yàn)樯a(chǎn)操作與設(shè)備的規(guī)模與復(fù)雜性都有非常大的 變化。 ② 部分 產(chǎn)品的注冊申報(bào)工藝在實(shí)際大生產(chǎn)中難以實(shí)現(xiàn)。 ? 回歸分析 :分析變量之間的相互關(guān)系。 ? 描述統(tǒng)計(jì)量分析 :如平均值、最大值、最小值、范圍、方差等，了解過程的一些總體特征。 （ 3） Continued Process Verification ? 散布圖 : 以點(diǎn)的分布反映變量之間相關(guān)情況，是用來發(fā)現(xiàn)和顯示兩組數(shù)據(jù)之間相關(guān)關(guān)系的類型和程度，或確認(rèn)其預(yù)期關(guān)系的一種示圖工具?？捎闷鋮^(qū)分影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要、次要、一般問題，找出影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，識別進(jìn)行質(zhì)量改進(jìn)的機(jī)會。 ? 直方圖 :是以一組無間隔的直條圖表現(xiàn)頻數(shù)分布特征的統(tǒng)計(jì)圖，能夠直觀地顯示出數(shù)據(jù)的分布情況。 ? 應(yīng)在工藝確認(rèn)（工藝驗(yàn)證）階段已經(jīng)建立的水平上進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測或取樣，直到獲得足夠的數(shù)據(jù)用以評估顯著性的變異。 ? 設(shè)施、公用系統(tǒng)及設(shè)備的維護(hù)是確保一個工藝保持其受控狀態(tài)的另一個重要方面。 ? 由具有統(tǒng)計(jì)知識的人員來開發(fā)制定用于衡量與評價工藝穩(wěn)定和工藝能力的數(shù)據(jù)收集方案、統(tǒng)計(jì)方法和程序。 （ 1） Continued Process Verification ? 目標(biāo)：持續(xù)保證工藝能保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受控狀態(tài)（即驗(yàn)證的狀態(tài)） ? 好的工藝設(shè)計(jì)與開發(fā)應(yīng)該能預(yù)見重要的變異來源，并建立適當(dāng)?shù)臋z測、控制或緩和戰(zhàn)略，以及適當(dāng)?shù)膱?bào)警與行動限度。 ? 在受托方的生產(chǎn)工廠可先進(jìn)行一 批工藝確認(rèn)，然后實(shí)施 3批工藝驗(yàn)證。 ? 受托方不需要研發(fā)階段的活動，其他前期準(zhǔn)備活動同一般 PV時的準(zhǔn)備工作。經(jīng)過判斷可不增加驗(yàn)證批次。 ? 與工藝相關(guān)－調(diào)查原因，落實(shí)糾正措施，再重復(fù)三批才可。 SOP已建立。 為工藝驗(yàn)證提供技術(shù)參數(shù)來源。 (Development report) ：描述的關(guān)于工藝流程； 物料、產(chǎn)品、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、方法、控制限度；設(shè)備的適用性；詳細(xì)的生產(chǎn)規(guī)程（在 PQ之前必須辨別關(guān)鍵工序參數(shù)，并建立相關(guān)的控制、監(jiān)控規(guī)程。 －設(shè)計(jì)的 設(shè)備和檢驗(yàn)儀器安裝及使用始終能滿足預(yù)期功能。核心部分被列成目錄與計(jì)劃時間表。 ? 符合預(yù)先 確定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn) ? 記錄的驗(yàn)證結(jié)果是全面的，正確的和可追溯的。 ? 驗(yàn)證調(diào)查的范圍和深度是根據(jù)風(fēng)險評估的。 原料藥關(guān)鍵工藝參數(shù) ： 工藝變量 工藝步驟 工藝參數(shù)及結(jié)果研究 To be continued 粉碎、過篩 粒徑分布 顆粒外形等 過篩目數(shù) 進(jìn)料速度 轉(zhuǎn)速等 流化床制粒、 干燥、整粒 粒徑分布 堆密度 /拍實(shí)密度 干燥失重等 進(jìn) /出風(fēng)溫度 產(chǎn)品溫度 霧化壓力 干燥時間 風(fēng)量等 工藝變量 工藝步驟 工藝參數(shù)及結(jié)果研究 To be continued 總混（預(yù)混） 混合均勻度 粒徑分布 堆密度 /拍實(shí)密度 顆粒流動性等 混合速度 混合時間等 Cont’d Part I 總混 （加潤滑劑） 混合均勻度 粒徑分布 堆密度 /拍實(shí)密度 顆粒流動性 壓片階段特性 （脆碎度、硬度）等 混合速度 混合時間 潤滑劑加入的 時間、方法等 工藝變量 工藝步驟 工藝參數(shù)及結(jié)果研究 壓片 外觀、片重差異 硬度、脆碎度 片厚、水分 崩解 /溶出度 含量、含量均勻度 主壓壓力 填料器轉(zhuǎn)速 產(chǎn)量等 Cont’d Part II 包衣 外觀、硬度、含量 每片增重量 溶出度 殘留溶劑等 進(jìn) /出風(fēng)溫度 噴液速度 噴液槍離片床距離 噴液角度 霧化壓力等 4. 工藝驗(yàn)證實(shí)施 工藝驗(yàn)證的原則 : ? 工藝是確定的。 強(qiáng)制性周期再驗(yàn)證 改變性再驗(yàn)證 未有改變情形下的定期再驗(yàn)證 工藝的生命周期 實(shí)驗(yàn)批 研發(fā)階段 改進(jìn)階段 商業(yè)批 驗(yàn)證階段 使用階段 關(guān)閉 變更階段 中試批 商業(yè)批 工藝驗(yàn)證生命周期（ 1） Process Validation Lifecycle Conform 確認(rèn) Design 設(shè)計(jì) Monitor 監(jiān)控 Assess 評估 （ 2） Process Validation Lifecycle ? 設(shè)計(jì)（ Design)： 即第一階段：工藝設(shè)計(jì)，目標(biāo)是設(shè)計(jì)一個適合于商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，能夠始終如一地生產(chǎn)出滿足其關(guān)鍵質(zhì)量屬性地產(chǎn)品 ? 確認(rèn)（ Conform): 即第二階段：工藝確認(rèn)（工藝驗(yàn)證） ? 監(jiān)控（ Monitor): 即第三階段：持續(xù)工藝核實(shí) （ 3） Process Validation Lifecycle ① 通過從日常商業(yè)批生產(chǎn)的監(jiān)控中獲取數(shù)據(jù)監(jiān)控關(guān)鍵工藝和操作參數(shù)（采取適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)工具） ② 監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量特性（例如：穩(wěn)定性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合性） ③ 監(jiān)控員工培訓(xùn)，物料、設(shè)備、設(shè)施和 SOP等的變更等 ④ 調(diào)查偏差、 OOS的根本原因，實(shí)施預(yù)防糾正措施 ⑤ 其他措施 （ 4） Process Validation Lifecycle ? 評估（ Assess): ① 評估監(jiān)控?cái)?shù)據(jù) ② 至少要每年對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行年度回顧 ③ 對 OOS/OOT、偏差等進(jìn)行匯總分析 ④ 評估工藝和產(chǎn)品的改變的影響 ⑤ 將工藝的明顯偏移、變化，以及工藝的重大變更反饋到工藝設(shè)計(jì)階段，即再研究、補(bǔ)充注冊等過程 數(shù)據(jù)趨勢，例如：實(shí)時、每月、季度回顧等 基于已有數(shù)據(jù)，評估提高監(jiān)控 /取樣的需要，或者降低監(jiān)控頻次的可能 驗(yàn)證的流程 － 驗(yàn)證的階段劃分 ? 設(shè)計(jì) 安裝 準(zhǔn)備 啟動 持續(xù)生產(chǎn) ? ? 體系與次級 安裝確認(rèn) 運(yùn)行確認(rèn) 預(yù)性能 年度產(chǎn)品審核 體系的定義 (IQ) (OQ) 確認(rèn) (PQ) ? 研發(fā)報(bào)告 校準(zhǔn) 改變控制 ? ? 安裝確認(rèn) /運(yùn)行確認(rèn)階段 性能確認(rèn)階段 ? ? 培訓(xùn) ? 驗(yàn)證 時間 ? 目的：對實(shí)驗(yàn)室提出的常規(guī)生產(chǎn)方法進(jìn)行“挑戰(zhàn)”， 首先，通過實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的批次 (商業(yè)批