【正文】 (二 )驗證的基本內(nèi)容 包括廠房、設(shè)備與設(shè)施的鑒定，檢驗及計量驗證，生 產(chǎn)過程驗證、產(chǎn)品驗證 、設(shè)備與設(shè)施的鑒定 (1)廠房按 GMP的要求，從施工開始，主體結(jié)構(gòu)驗收 后，應(yīng)特別注意室內(nèi)裝修工程、門窗安裝、縫隙密封和各 種管線、照明燈具、凈化空調(diào)設(shè)施、工藝設(shè)備與建筑結(jié)合 部位縫隙的密封作業(yè)。 對生產(chǎn)線所在生產(chǎn)環(huán)境及裝備的局部或整體功能、質(zhì) 量控制方法及工藝條件的驗證 ?生產(chǎn)工序有效，具重現(xiàn)性 全過程的投料驗證。 (59) 程序： 各部門或項目小組提出驗證要求 ?建立驗證組織 ?提 出驗證項目 ?制定驗證方案 ?驗證方案的審批 ?組織實施 ?驗證報告 ?驗證報告的審批 ?發(fā)驗證證書 ?驗證文件歸 檔 ?再驗證 （強制、改變、定期） 三、驗證的文件管理 驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存， 驗證文件應(yīng)包括驗證方案、驗證報告、評價及建議、批準(zhǔn) 人等。 (二 )實施文件管理的目的 。 。 二、制藥企業(yè)文件的類型 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有生產(chǎn)質(zhì)量、管理質(zhì)量的各項 制度 和 記錄 (61) (一 )制度 (標(biāo)準(zhǔn) ) 標(biāo)準(zhǔn)化是質(zhì)量管理的基礎(chǔ)，質(zhì)量管理是貫徹執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) 的基礎(chǔ)。 是由國家與地方、行業(yè)與企業(yè)所頒布和制定的技術(shù)性規(guī)范、 準(zhǔn)則、規(guī)定、辦法、標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)程和程序等書面要求 (1)產(chǎn)品工藝規(guī)程； (2)產(chǎn)品檢驗操作規(guī)程； (3)物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； (4)驗證規(guī)程 是企業(yè)為了行使生產(chǎn)計劃、指揮、控制等管理職能使之標(biāo) 準(zhǔn)化、規(guī)范化而制定的制度、規(guī)定、標(biāo)準(zhǔn)、辦法等 生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、衛(wèi)生管理、驗證管理等 (1)生產(chǎn)管理文件 （ 62） 生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄 ： 品名，劑型，處方，生產(chǎn)工藝的操 作要求，物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及儲 存注意事項，物料平衡的計算方法，成品容器、包裝材料的 要求等 ： 生產(chǎn)操作方法和要點，重點操作的復(fù) 核、復(fù)查，中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制，安全和勞動保護，設(shè) 備維修、清洗，異常情況處理和報告，工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生 ： 題目、編號、制定人及制定日期、審核 人及審核日期、批準(zhǔn)人及批準(zhǔn)日期、頒發(fā)部門、生效日期、 分發(fā)部門、標(biāo)題及正文。 (3)衛(wèi)生管理：人的衛(wèi)生、物的衛(wèi)生、環(huán)境的衛(wèi)生 (4)驗證管理：廠房、設(shè)備、工藝等 (5)其它：人員培訓(xùn)、文件管理、輔助部門管理、緊急情況 處理 工作標(biāo)準(zhǔn)文件 是指以人或人群的工作為對象，對工作范圍、職責(zé)、權(quán) 限以及工作內(nèi)容考核等提出的規(guī)定、標(biāo)準(zhǔn)、程序等書面要求 包括崗位職責(zé)指令、崗位責(zé)任制、崗位操作法 (標(biāo)準(zhǔn)操作 規(guī)程 )和其它 (人員更衣、環(huán)境監(jiān)測、設(shè)備校驗、清洗等標(biāo)準(zhǔn) 操作規(guī)程 )。已撤銷和過時的 文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 產(chǎn)品的銷售與收回 一、藥品的銷售與廣告監(jiān)督管理 (一 )藥品生產(chǎn)企業(yè)銷售監(jiān)督管理 《藥品流通監(jiān)督管理辦法 (暫行 )》規(guī)定： ； 活動。 (二 )藥品廣告管理 ，發(fā) 藥品廣告的批準(zhǔn)文號。 (4)不得含有治愈率、有效率及獲獎內(nèi)容 門共同指定的醫(yī)藥學(xué)專業(yè)刊物上宣傳，但不得在大眾傳播 媒介發(fā)布廣告或以其它方式進行以公眾為對象的廣告宣傳。 (77) 有效期后一年。因質(zhì)量原因退貨和收回的藥品制劑。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 投訴與不良反應(yīng)報告 一、藥品不良反應(yīng)及其監(jiān)測 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測是藥品質(zhì)量監(jiān)督管理的重要工作 醫(yī)療實踐表明，即使按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以檢驗合格的藥品， 在正常用法用量情況下也會在一部分人身上出現(xiàn)不良反應(yīng) 或藥源性疾病，嚴(yán)重的會致殘、致畸、致癌或死亡。 包括藥品的副作用、毒性作用、后遺反應(yīng)、過敏反應(yīng)、 特異質(zhì)反應(yīng)、三致、二重感染，有害的相互作用和藥物依 賴性。 (三 )藥品不良反應(yīng)分類 1. A類藥品不良反應(yīng) (量變異常型 ) 由于藥品本身藥理作用增強而發(fā)生的，與劑量或合成 用藥有關(guān) —— 多數(shù)能檢測，發(fā)生率較高死亡率較低 。 (四 )我國建立藥品不良反應(yīng)報告制度 ?法制化管理。對已確認(rèn)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品， 國務(wù)院或省級藥監(jiān)部門可采取停止生產(chǎn)、銷售和使用積極控 制措施，在 5日內(nèi)組織鑒定， 15日內(nèi)依法做行政處理。 * 藥品不良反應(yīng)報告的內(nèi)容和統(tǒng)計資料是加強藥品監(jiān)督管理、 指導(dǎo)合理用藥的依據(jù)，不是醫(yī)療糾紛、醫(yī)療訴訟和處理藥 品質(zhì)量事故的依據(jù)。 (81) 藥品生產(chǎn)出現(xiàn)重大質(zhì)量問題，及時向當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)管理部 門報告。 (2)經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療保健機構(gòu) 隨時收集本單位經(jīng)營、使用藥品發(fā)生的不良反應(yīng)情況， 按季度 向省級不良反應(yīng)監(jiān)測專業(yè)機構(gòu)報告。 二、藥品品種的整頓與淘汰 《藥管法》 42： SDA對已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)或進口的藥 品，應(yīng)當(dāng)組織調(diào)查；對療效不確、不良反應(yīng)大或 者其它原因危害人體健康的藥品，應(yīng)當(dāng)撤銷批準(zhǔn) 文號或者進口藥品注冊證，已被撤銷批準(zhǔn)文號或 進口注冊證的藥品，不得生產(chǎn)、進口銷售和使用； 已經(jīng)生產(chǎn)或進口的由當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)管理部門銷毀或處 理。這一過程稱為藥品的淘汰。 ，臨床療效不確切，或多年不生產(chǎn)。自檢完成后應(yīng)形成自檢報告，內(nèi)容包 括自檢的結(jié)果、評價的結(jié)論以及改進的措施。同時也要遵循 TQC中的 PDCA循 環(huán)，使用先進的專業(yè)技術(shù)，檢測手段、電子計算機及先進 科學(xué)管理方法進行自檢。培訓(xùn)。 ：用于識別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。批生產(chǎn)記錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì) 量有關(guān)的情況。 ：藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括飲用水、 純化水、注射用水。 二、規(guī)范的法律地位和解釋權(quán) (87) 行政法規(guī)體系，在藥品管理法中占有重要地位，規(guī)范 是國家法定的藥品監(jiān)督管理的藥品生產(chǎn)方面的法律體現(xiàn)。 (區(qū) )：需要對塵粒及微生物含量進行控制的房 間 (區(qū)域 )。 ：經(jīng)批準(zhǔn)用以知識操作的通用性文件或 管理辦法。 ：物料在允許投料或出廠前所處的擱置、等待檢 驗結(jié)果的狀態(tài)。對保證藥品質(zhì)量，完善企業(yè) 質(zhì)量管理體系，提高企業(yè)信譽，保證人們用藥安全有效， 提高藥品在國內(nèi)外的競爭能力都具有重要意義。 二、自檢內(nèi)容 ：廠房、設(shè)備、儀器、儀表、倉庫等 ：規(guī)章制度以及管理方面的內(nèi)容。運用 TQC理論系統(tǒng)綜合的分析方法，全面分析 檢查 GMP的執(zhí)行情況。自檢應(yīng)按預(yù)定的程序， 對人員、廠房、設(shè)備、文件、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、藥品銷售、 用戶投訴和產(chǎn)品收回的處理等項目定期進行檢查，以證實 與本規(guī)范的一致性。 ， ，但有一定的不良反應(yīng)，且已有較好的藥品可以代替。 這個過程叫做藥品的整頓。 * 代理經(jīng)營進口藥品的單位或辦事機構(gòu)對所代理經(jīng)營的進口 藥品制劑的不良反應(yīng)，要不間斷的追蹤、監(jiān)測、按規(guī)定報告 、藥品使用說明 書應(yīng)補充說明不良反應(yīng)而未補充說明的及未按規(guī)定報送或隱 瞞藥品不良反應(yīng)資料的，將視情節(jié)嚴(yán)重予以相應(yīng)處罰。嚴(yán)重、罕見和新的藥品不 良反應(yīng)病例。 (80) 對用戶藥品質(zhì)量投訴和藥品不良反應(yīng)應(yīng)詳細(xì)記錄和調(diào) 查處理。 SDA和衛(wèi)生部負(fù)責(zé)制定藥品不良反應(yīng)監(jiān)測規(guī)章、標(biāo)準(zhǔn)、工 作方針、政策和管理制度，并監(jiān)督實施。 《藥品法》 71：國家實行藥品不良反應(yīng)報告制度。 過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng) 3. 藥物相互作用引起的不良反應(yīng) 4. 遲現(xiàn)型不良反應(yīng) 三致 (四 )藥品不良反應(yīng)監(jiān)測范圍 1. WHO檢測中心： (1)未知的、嚴(yán)重的、罕見的、異乎尋常的、不可預(yù)測的藥 品不良反應(yīng)； (2)屬于已知的不良反應(yīng)，期程度和頻率有較大改變的，醫(yī) 生認(rèn)為值得報告的； (3)新藥要求全面監(jiān)測報告，不論該反應(yīng)是否說明書注明。 ： 藥品使用說明書或有關(guān)文獻資料 上未收載的不良反應(yīng)。據(jù)調(diào)查測算，我國 每年有 5000萬人住院，其中至少 5%與藥品不良反應(yīng)有關(guān) WHO在 1963年建議在世界范圍內(nèi)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān) 測系統(tǒng)； 1968年建立國際藥品監(jiān)測合作中心 —— 咨詢機構(gòu)， 發(fā)揮信息中心作用。 ?良好的質(zhì)量聲譽 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制訂書面的售后成品檢查規(guī)程，包括企業(yè) 所有產(chǎn)品和每一類的藥品包裝系統(tǒng)?！凹薪淮?，樁樁有答復(fù)” (79) 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立藥品退貨和收回的書面程序，并 有記錄。根據(jù)銷售記錄能追查每批 藥品的售出情況，必要時應(yīng)能及時全部追回。 (1)不得含有不科學(xué)的表示功效的斷言或者保證 “療效最佳”“藥到病除”“根治”“安全無副作用” (2)不得利用國家機關(guān)、醫(yī)藥科研單位、學(xué)術(shù)機構(gòu)或者 專家、學(xué)者、醫(yī)師、患者的名義和形象做證明。 ： (1)將本企業(yè)生產(chǎn)藥品銷售給無證的單位或個人以及鄉(xiāng) 村中的個體行醫(yī)人員、診所和城鎮(zhèn)中的個體行醫(yī)人員、個 體診所。文件修改、撤銷的審閱、批準(zhǔn)程序應(yīng)與制訂時的相同 . 、地方有關(guān)法規(guī)規(guī)定，制訂 企業(yè)各類文件的檔案管理制度。 四、文件的管理 、修訂、審查、批準(zhǔn)、 撤銷、印制及保管制度。 (2)質(zhì)量管理文件 (63)： ； 、中間產(chǎn)品和成品的 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢驗操作規(guī)程； 。作為標(biāo)準(zhǔn) 化成果的標(biāo)準(zhǔn)是藥品 GMP重生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理文件的重要 組成部分。 ，可保證對不良產(chǎn)品進行 調(diào)查和跟蹤，為追究責(zé)任、改進工作提供依據(jù)。促進企業(yè)實 施規(guī)范化、科學(xué)化、法制化的管理，企業(yè)向管理要效益。 (Documentation System):貫穿于藥品生產(chǎn)全 過程、連貫有序的系統(tǒng)文件，是制藥企業(yè) GMP管理軟件的 基礎(chǔ)。成品 —— 貯存期的穩(wěn)定性 二、驗證的實施與程序 (一 )驗證實施階段 預(yù)驗證 ?工藝驗證 ?驗證后的維持期 (二 )驗證程序 應(yīng)根據(jù)驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案、并 組織實施。記錄 質(zhì)控部門驗證重點：無軍事、無菌設(shè)施、分析測試方 法、取樣方法、熱源測試、無菌檢驗、檢定菌、標(biāo)準(zhǔn)品、 滴定液、實驗動物以及儀器等。 (58) ： (1)當(dāng)影響藥品質(zhì)量的主要因素、如工藝、質(zhì)量控制方 法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備或生產(chǎn)介質(zhì)等發(fā)生改變時 。 保證藥品在開發(fā)、制造和管理每項主要操作都是可靠 的，且具有重現(xiàn)性，能保證最后得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。消毒劑定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株 。 (2)發(fā)現(xiàn)下列情況，高效過濾器應(yīng)予更換： ，即使更換初效和中效過 濾氣后，氣流速度仍不增大； 70%； 3. 潔凈室維護 (1)應(yīng)建立潔凈室的安全措施綜合系統(tǒng) 設(shè)置火災(zāi)報警、排煙、消防、事故照明等設(shè)施；對生 產(chǎn)中使用化學(xué)藥品、氣體潔凈室，還應(yīng)根據(jù)腐蝕、爆炸、 可燃、自燃、有毒等物品的性質(zhì)采取相應(yīng)安全措施 (2)潔凈室維護管理包括對潔凈室的空氣凈化設(shè)備、生產(chǎn) 中使用物料、設(shè)備和潔凈室的操作人員等管理。進入無菌室的物品，要在室外做清潔處理或 滅菌后經(jīng)傳遞窗或氣閘室進入無菌室。每個過程都隱藏著介質(zhì)本身受污染的機 會。