【正文】 印證、互為補(bǔ)充 CTD與原附件 2格式的對(duì)比n 原申報(bào)格式主要圍繞 終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制提供相關(guān)的研究資料，對(duì)生產(chǎn)過程和系統(tǒng)研發(fā)的全過程控制不夠重視n CTD格式秉承 質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 的理念，不僅限于終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制，更重視對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的 整個(gè)研發(fā)過程與生產(chǎn)過程的控制 。 化藥注冊(cè)分類 5和 6的 生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng) 的 藥學(xué)部分申報(bào)資料， 參照 CTD格式提交，同時(shí)提交電子版。 模塊 2： CTD文件概述 216。 目的 —— 規(guī)范注冊(cè)申請(qǐng)， 統(tǒng)一技術(shù)格式 要求，減少不必要的浪費(fèi)216。 致謝致謝一、 CTD簡(jiǎn)介n n CTD背景（必要性）n CTD的總體要求及結(jié)構(gòu)n CTD框架對(duì)比n CTD的特點(diǎn)及基本要求n CTD與原附件 2格式的對(duì)比 CTD定義及構(gòu)成定義及構(gòu)成216。 CTD式式 原料藥原料藥 藥學(xué)申報(bào)資料藥學(xué)申報(bào)資料 生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝和特性鑒定和特性鑒定216。CTD格式化申報(bào)資料培訓(xùn)格式化申報(bào)資料培訓(xùn)南京正大天晴制藥有限公司南京正大天晴制藥有限公司 2023年年 10月月 序言序言各位領(lǐng)導(dǎo)和同事：各位領(lǐng)導(dǎo)和同事： 下午好！下午好！今天我們和大家共同交流一下今天我們和大家共同交流一下 格式化申報(bào)資料（格式化申報(bào)資料（CTD）及對(duì)研發(fā)和審評(píng)的相關(guān)要求，）及對(duì)研發(fā)和審評(píng)的相關(guān)要求， 不當(dāng)之處敬請(qǐng)批評(píng)指不當(dāng)之處敬請(qǐng)批評(píng)指正！正！目錄目錄216。 CTD式式 制劑制劑 藥學(xué)申報(bào)資料藥學(xué)申報(bào)資料 生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝216。 CTD （ Common Technical Document）216。 CTD文件組成216。 模塊 3： 質(zhì)量部分216。按附件 2格式提交的申報(bào)資料仍于接收 .216。二、名詞解釋二、名詞解釋216。 在產(chǎn)品 批準(zhǔn)注冊(cè)前 ,藥監(jiān)部門 對(duì)企業(yè)在實(shí)際生產(chǎn)線上進(jìn)行實(shí)際生產(chǎn)的 動(dòng)態(tài)檢查 時(shí)的批次（接近 商業(yè)批規(guī)模 ）216。 在 申報(bào)注冊(cè)前 連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品（至少相當(dāng)于中試批）216。 產(chǎn)品在 有效期 內(nèi)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)216。 一般而言，放行標(biāo)準(zhǔn)的要求 嚴(yán)于 貨架期標(biāo)準(zhǔn)216。 工藝過程中有 重大影響 的步驟，比如原料藥的 精制、純化 ，固體制劑的混合、制粒 等216。 系統(tǒng)論證藥品的 生產(chǎn)步驟、過程、設(shè)備、原材料、人員 等因素216。 工藝過程中對(duì) 不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) /內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 的中間體 /終產(chǎn)物采用 相同的工藝 進(jìn)行的 重復(fù)操作216。 空白批記錄空白批記錄216。 名詞解釋名詞解釋216。 CTD式式 制劑制劑 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表216。 英文通用名：英文通用名： Cefohocini216。 分子式：分子式： C19H20N6O8S3 216。216。 熔點(diǎn)為熔點(diǎn)為 134~139℃℃ （分解）（分解）216。生產(chǎn)商示例生產(chǎn)商示例 生產(chǎn)工藝和過程控制216。 （（ 4）批量范圍：說(shuō)明大生產(chǎn)的擬定批量范圍）批量范圍：說(shuō)明大生產(chǎn)的擬定批量范圍 生產(chǎn)工藝和過程控制（ 1） 工藝流程圖工藝流程圖 應(yīng)包括如下信息：應(yīng)包括如下信息：n 各起始原料、中間體、終產(chǎn)品的各起始原料、中間體、終產(chǎn)品的 化學(xué)名稱或代號(hào)、化化學(xué)名稱或代號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式和分子量，如有立體化學(xué)學(xué)結(jié)構(gòu)，學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式和分子量，如有立體化學(xué)學(xué)結(jié)構(gòu)，應(yīng)標(biāo)明立體構(gòu)型應(yīng)標(biāo)明立體構(gòu)型n 各步驟所用各步驟所用 溶劑、催化劑、試劑溶劑、催化劑、試劑 等等n 各步驟的各步驟的 操作參數(shù)操作參數(shù) （如溫度、時(shí)間、壓力、（如溫度、時(shí)間、壓力、 PH值等值等））n 各關(guān)鍵步驟，過程控制點(diǎn)各關(guān)鍵步驟，過程控制點(diǎn) 工藝流程圖示例工藝流程圖示例（（ 1）工藝流程圖）工藝流程圖216。重點(diǎn)關(guān)注：重點(diǎn)關(guān)注：n 一致性：一致性： 所描述的工藝應(yīng)與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的工藝、生產(chǎn)工所描述的工藝應(yīng)與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的工藝、生產(chǎn)工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄的樣稿一致藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄的樣稿一致n 準(zhǔn)確性：準(zhǔn)確性： 描述應(yīng)準(zhǔn)確，詳略程度適當(dāng)，可以描述應(yīng)準(zhǔn)確，詳略程度適當(dāng)，可以 完整的重復(fù)生完整的重復(fù)生產(chǎn)過程產(chǎn)過程 ，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品(2)工藝描述返工 (Reprocessing)工藝過程中對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體 /終產(chǎn)物采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行的重復(fù)操作關(guān)注：n 如大部分批均需返工，則應(yīng)將其列入標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝n 如將未反應(yīng)的物料重新投料反應(yīng)，則需先進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估以確保中間體 /終產(chǎn)物的質(zhì)量不受影響返工操作應(yīng)在申報(bào)資料中予以描述工藝描述示例工藝描述示例工藝描述示例工藝描述示例 2 生產(chǎn)工藝和過程控制（（ 3）生產(chǎn)設(shè)備）生產(chǎn)設(shè)備216。起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說(shuō)明所使用的步驟。 提供提供 確定確定 關(guān)鍵步驟關(guān)鍵步驟 /關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍的關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍的 依據(jù)依據(jù)216。 表表 33 關(guān)鍵步驟信息表關(guān)鍵步驟信息表 216。 含量測(cè)定：含量測(cè)定： HPLC法，不得少于法，不得少于 80% （方法學(xué)驗(yàn)證資料略，圖譜見附件（方法學(xué)驗(yàn)證資料略，圖譜見附件 31）。 目的：目的：216。216。 提供提供 詳細(xì)的研究資料詳細(xì)的研究資料 （研究方法、結(jié)果、結(jié)論）（研究方法、結(jié)果、結(jié)論），以說(shuō)明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控，以說(shuō)明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性制范圍的合理性216。精制方法：將頭孢和稀泥精制方法：將頭孢和稀泥 50ml的水中，攪拌（的水中，攪拌（ 180rpm）使溶解，將體系溫度降至）使溶解，將體系溫度降至 5℃℃ ，緩慢滴加丙酮，緩慢滴加丙酮 100ml， 1h內(nèi)滴內(nèi)滴畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶 30min，過濾干燥得精制品，過濾干燥得精制品 （（ 批號(hào)批號(hào) 100304， HPLC純度純度 % ，色譜圖見附圖，色譜圖見附圖 31）） 。詳細(xì)的結(jié)構(gòu)確證研究資料（略去的結(jié)構(gòu)確證研究資料（略去 1000字）。 重點(diǎn)關(guān)注與制劑性能及生產(chǎn)相關(guān)的關(guān)鍵理化性質(zhì)重點(diǎn)關(guān)注與制劑性能及生產(chǎn)相關(guān)的關(guān)鍵理化性質(zhì) ，提供研究方法和結(jié)，提供研究方法和結(jié)果，如：溶解性（不同溶解性、不同果，如：溶解性（不同溶解性、不同 Ph)、晶型、粒度、吸濕性等、晶型、粒度、吸濕性等 雜質(zhì)雜質(zhì)n 雜質(zhì)研究貫穿于藥物研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)n 雜質(zhì)研究要結(jié)合原料藥的生產(chǎn)工藝進(jìn)行分析和控制n 關(guān)注：n 是否結(jié)合制備工藝、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與穩(wěn)定性等對(duì)工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物進(jìn)行必要的分析研究，并提供相應(yīng)的依據(jù)n 是否與上市產(chǎn)品 雜質(zhì)譜 進(jìn)行比較和分析 雜質(zhì)雜質(zhì)n 雜質(zhì)分析： 列出產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來(lái)源，提供控制限度。 無(wú)機(jī)雜質(zhì)216。 與上市產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)譜的對(duì)比研究 雜質(zhì)雜質(zhì)異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 1異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 2異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 3異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 4異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 5異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 6異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 7異煙肼雜質(zhì)情況分析表目錄目錄216。 CTD式制劑藥學(xué)申報(bào)資料式制劑藥學(xué)申報(bào)資料 生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝216。 說(shuō)明具體劑型，以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組說(shuō)明具體劑型，以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成（含處方中用到但最終需去除的溶劑），如有成（含處方中用到但最終需去除的溶劑），如有 過量加入過量加入的情況需的情況需 給予合理說(shuō)明給予合理說(shuō)明216。 表表 31 產(chǎn)品組成產(chǎn)品組成216。（（ 3）包裝材料及容器：管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋）包裝材料及容器：管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋 成分 用量 過量加入 作用 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)頭孢和稀泥 無(wú) 活性成分 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)輔料 —— —— —— ——工藝中使用到并最終去除的溶劑 —— —— —— ——單劑量劑型及產(chǎn)品組成實(shí)例劑型及產(chǎn)品組成實(shí)例 2 處方組成處方組成 原料藥原料藥216。晶型252。 制劑性能相關(guān)性 劑型、處方工藝可行性 對(duì)濕不穩(wěn)定 干法制粒 分析方法原料粒度要求示例 輔料輔料說(shuō)明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)，是否適合所用給藥途徑216。根據(jù)制劑需要 選擇必要的輔料216。與對(duì)照藥品的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果與對(duì)照藥品的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果重點(diǎn)：小試重點(diǎn)：小試 —— 中試中試 放大階段處方的主要變更、原因以放大階段處方的主要變更、原因以及支持變化的驗(yàn)證研究及支持變化的驗(yàn)證研究 制劑研究制劑研究 處方開發(fā)過程處方開發(fā)過程 處方開發(fā)過程處方開發(fā)過程 制劑相關(guān)特性制劑相關(guān)特性216。 工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究究216。 （（ 2）闡述包材選擇依據(jù)）闡述包材選擇依據(jù) 根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合本品的劑型，選擇管制抗生素玻璃瓶和丁基膠塞根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合本品的劑型，選擇管制抗生素玻璃瓶和丁基膠塞為本品的內(nèi)包裝。的，可滿足貯藏、使用要求。 列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成 表表 35 批處方批處方成分 用量 過量加入 作用 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)頭孢和稀泥 100g 無(wú) 活性成分 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)輔料 —— —— —— ——工藝中使用到并最終去除的溶劑 —— —— —— ——上規(guī)模， 1000劑量單位 生產(chǎn)工藝和工藝控制（（ 1）工藝流程圖）工藝流程圖 以單元操作為依據(jù)，提供完整、以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡(jiǎn)潔的工藝流程圖，其中直觀、簡(jiǎn)潔的工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的加入應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中順序，指出關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中間體檢測(cè)的環(huán)節(jié)間體檢測(cè)的環(huán)節(jié) 生產(chǎn)工藝和工藝控制（（ 2）工藝描述）工藝描述 以注冊(cè)批為代表，按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明以注冊(cè)批為代表，按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。 5ml管制抗生素玻璃瓶先用注射用水清洗，最后通過溫度達(dá)管制抗生素玻璃瓶先用注射用水清洗，最后通過溫度達(dá) 350℃℃ 的隧的隧 道烘箱滅菌，冷卻，待用道烘箱滅菌，冷卻，待用 ……..( 該部分內(nèi)容涉密，略）。 提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性制范圍的合理性 表表 37 關(guān)鍵步驟關(guān)鍵步驟216。 列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（含項(xiàng)目、方法和限度）列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（含項(xiàng)目、方法和限度），并提供中間體質(zhì)量控制的方法學(xué)驗(yàn)證資料。 其他制劑其他制劑 可提交工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，也可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記可提交工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，也可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，承諾上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證錄樣稿，承諾上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證 本品的生產(chǎn)過程為無(wú)菌生產(chǎn)工藝。 工藝驗(yàn)證內(nèi)容很豐富，批量設(shè)備選擇及評(píng)估可接受浮動(dòng)的工藝參數(shù)，可挑戰(zhàn)參數(shù)甚至接近限度 原輔料的控制原輔料的控制216。 頭孢和稀泥的檢驗(yàn)報(bào)告書見附件 32（ Page XX）。 CTD式式 原料藥原料藥 藥學(xué)申報(bào)資料藥學(xué)申報(bào)資料 生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝和特性鑒定和特性鑒定216。 致謝致謝信息匯總表基本填寫要求216。 格式的固定性本表的格式、目錄及項(xiàng)目編號(hào)不能改變五、五、 CTD式（式（ Drug Substance， S）） 原料藥原料藥 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表216。 英文通用名：英文通用名： Cefohocini216。 分子式：分子式： C19H20N6O8S3 216。 本品在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎本品在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶不溶216。 216。 生產(chǎn)商名稱：南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)商名稱：南京正大天晴制藥有限公司216。 生產(chǎn)商信息應(yīng)與生產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)商信息應(yīng)與生產(chǎn)許可證、藥品 GMP證書等證明性文件證書等證明性文件載明的信息一致載明的信息一致 生產(chǎn)工藝和過程控制生產(chǎn)工藝和過程控制216。 以以 I和和 II為起始原料，為起始原料， A為催化劑，低溫（為催化劑，低溫（ 0℃℃ 左右）條件下，在乙腈左右）條件下，在乙腈中進(jìn)行取代反應(yīng)得中進(jìn)行取代反應(yīng)得 III，將，將 III溶于碳酸氫鈉溶液中，緩慢加入溶于碳酸氫鈉溶液中，緩慢加入 IV，酰，?；磻?yīng)化反應(yīng) 8h，得，得 V，用鹽酸調(diào)節(jié)，用鹽酸調(diào)節(jié) pH至至 ，加入丙酮析晶即得目標(biāo)產(chǎn)物，加入丙酮析晶即得目標(biāo)產(chǎn)物頭孢和稀泥頭孢和稀泥 粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重結(jié)晶即得粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重結(jié)晶即得 頭孢和稀泥頭孢和稀泥精制品。 （（ 3）生產(chǎn)設(shè)備：參見申報(bào)資料）生產(chǎn)設(shè)備：參見申報(bào)資料 （（ Page XX））216。 關(guān)鍵步驟確