【正文】 2/2/2023 24制度因素? 1）無(wú)雙重復(fù)核制? 雙重復(fù)核制是保證生產(chǎn)按 SOP及工藝要求進(jìn)行操作的必要手段，在一些關(guān)鍵的步驟如沒(méi)有這一制度將帶來(lái)極大的差錯(cuò)。? 1）管理人員管理不力? 管理人員本身不遵守 GMPSOP，或不指導(dǎo)操作人員或監(jiān)督不力，有錯(cuò)不糾，這必定會(huì)引起各種差錯(cuò)。 ? ? 3） ? 2/2/2023 20設(shè)備因素? 2/2/2023 19廠房條件因素 物流不合理? 如物流走向反復(fù)出現(xiàn)，這種交叉往復(fù)，易產(chǎn)生差錯(cuò)，物流合理應(yīng)呈單向性。2/2/2023 17廠房條件因素 2/2/2023 14混淆的定義：? 混淆是指一種或一種以上的其它原材料或成品與已標(biāo)簽好的原材料或成品相混。? ⑿ 生產(chǎn)后進(jìn)行逐批抽查，確保不會(huì)發(fā)生偏差或超過(guò)可接受的偏差。? ⑻ 防止物料的微生物污染。⑸ 物料按指令定額、定量發(fā)放及中轉(zhuǎn)，并記錄插簽完備。⑴SOP 的執(zhí)行不允許有偏差。? 經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)方法 2/2/2023 9《規(guī)范》的控制要求 2/2/2023 8GMP基本原則 2/2/2023 7GMP基本原則 ? 、生產(chǎn)工藝及設(shè)備和物料進(jìn)行驗(yàn)證，通過(guò)系統(tǒng)的驗(yàn)證以證明是否可以達(dá)到預(yù)期的結(jié)果。? 、包裝容器和標(biāo)簽。? ，不能以生產(chǎn)計(jì)劃安排來(lái)代替批生產(chǎn)指令。? 足夠的資歷合格的與生產(chǎn)的藥品相適應(yīng)的技術(shù)人員承擔(dān)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理，并清楚地了解自己的職責(zé)。? 消滅差錯(cuò)（混淆），避免污染和交叉污染，確保藥品的安全性、有效性和均一性。生產(chǎn)過(guò)程現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量控制與管理? ? 2/2/2023 2GMP的四個(gè)基本要素 ? ，以便正確地按照規(guī)程操作。? ，根據(jù)文件進(jìn)行系統(tǒng)的檢查，并證明能夠按照質(zhì)量要求和其規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)藥品。? 。? ，重大的變更應(yīng)進(jìn)行重新驗(yàn)證。? ，以證明已完成的所有生產(chǎn)步驟是按確定的規(guī)程和指令要求進(jìn)行的，產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期的數(shù)量和質(zhì)量，任何出現(xiàn)的偏差都應(yīng)記錄和調(diào)查。? 。? 影響藥品質(zhì)量的因素，既有人員素質(zhì)、生產(chǎn)方法、檢驗(yàn)監(jiān)控技術(shù)等內(nèi)在原因，又有生產(chǎn)環(huán)境、廠房設(shè)施、設(shè)備、原輔材料等外部原因。? 可靠的檢驗(yàn)、監(jiān)控措施 ⑵ 杜絕生產(chǎn)過(guò)程中的混淆或交叉污染。⑹ 物料的中轉(zhuǎn)、進(jìn)入均有規(guī)定的程序。? ⑼ 防止物料的變質(zhì)及變化。 ? 原材料可指原料，輔料，包裝材料等。? 1） 2/2/2023 18廠房條件因素 ? 4）沒(méi)有門或鎖以及區(qū)域無(wú)標(biāo)簽? 生產(chǎn)房間，尤其是有粉塵的房間沒(méi)有門的話，則容易受到外來(lái)產(chǎn)品的粉塵的相混，也易污染其他區(qū)域的產(chǎn)品。設(shè)備的清場(chǎng)或清潔不徹底：? 清潔或清場(chǎng)不徹底，上一批的物料或標(biāo)簽留到下一批，產(chǎn)生混淆。2/2/2023 22人員因素? 萬(wàn)事皆人為，所有差錯(cuò)幾乎都是人引起的，但關(guān)鍵還是生產(chǎn)管理人員，據(jù)統(tǒng)計(jì)，差錯(cuò)有 70—80% 應(yīng)歸罪于管理人員，20%—30% 歸罪于操作人員。2/2/2023 23人員因素 3）人員的培訓(xùn)不夠或工作態(tài)度不端正? ? 2）無(wú)產(chǎn)量檢查制 (或物料平衡檢查制度 )? 一些關(guān)鍵操作后，應(yīng)有產(chǎn)量或收率檢查制，以確保物料量的正確，一旦出現(xiàn)偏差，可立即進(jìn)行調(diào)查。? 包裝材料如 PVC薄膜，生產(chǎn)廠家生產(chǎn)時(shí)就粘有昆蟲(chóng)，將使我們的包裝成品帶了這些昆蟲(chóng)出廠。2/2/2023 28發(fā)生污染的常見(jiàn)因素? 4）、取樣或配料過(guò)程中可能帶入污染源? 一些無(wú)菌產(chǎn)品，其原輔料在取樣或配料時(shí)都有嚴(yán)格的要求，如工作人員操作不當(dāng)，則易帶入污染源。 ? 2）滅菌不徹底? 有些內(nèi)包裝材料清洗后還需滅菌處理，如滅菌不徹底則會(huì)留有微生物，污染以后的產(chǎn)品。? 在清洗時(shí)，如水質(zhì)有問(wèn)題，就可能帶入污染源。? 2）清洗、消毒不符要求? 清洗不凈，或留有殘水存放，或生產(chǎn)前不進(jìn)行必要的消毒，則易發(fā)生細(xì)菌污染。 通風(fēng)、層流出現(xiàn)故障，不能保持應(yīng)有正壓，空氣倒灌，將污染源帶入生產(chǎn)區(qū)，或者過(guò)濾套破損沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致外界異物進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)造成污染。地面、墻、天花板應(yīng)該沒(méi)有裂縫，否則易產(chǎn)生細(xì)菌。 1）人的健康狀況不好? 操作人員患有傳染性疾病，或有傷口暴露，易對(duì)藥品產(chǎn)生污染，這樣的人員應(yīng)調(diào)離或暫時(shí)離開(kāi)生產(chǎn)部門。2/2/2023 37發(fā)生污染的常見(jiàn)因素? 3）不按照 GMPSOP要求進(jìn)行工作? SOP是 GMP實(shí)施的細(xì)則，是每一步工作的程序規(guī)則，不按此執(zhí)行，則產(chǎn)品的安全無(wú)法保證。批生產(chǎn)指令（包裝指令）? ※ 批生產(chǎn)記錄（包裝記錄）? ，經(jīng)質(zhì)量保證部復(fù)核簽字后，下達(dá)到車間。物料的準(zhǔn)備發(fā)放：車間管理人員按批生產(chǎn)指令開(kāi)具 “限額領(lǐng)料單 ”，由各工序負(fù)責(zé)人復(fù)核、車間主任審核、簽字后，交倉(cāng)庫(kù)保管員，保管員復(fù)核后按單備送物料，領(lǐng)發(fā)雙方核對(duì)無(wú)誤后辦理交接手續(xù)并記錄。? 、半成品均核對(duì)正確2/2/2023 41生產(chǎn)過(guò)程管理的基本內(nèi)容? 稱量配料過(guò)程：? ※ 操作人、復(fù)核人要獨(dú)立操作，獨(dú)立復(fù)核，分別簽名。 嚴(yán)格執(zhí)行批生產(chǎn)（包裝）指令、批記錄及 SOP，不得隨意變更。? 各工序生產(chǎn)操作的銜接要嚴(yán)格執(zhí)行批生產(chǎn)指令、批生產(chǎn)記錄的相關(guān)要求。貯于相應(yīng)的容器內(nèi)，每容器均應(yīng)做好狀態(tài)標(biāo)記，標(biāo)明：品名、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)、數(shù)量、生產(chǎn)日期、經(jīng)手人等。2/2/2023 47生產(chǎn)過(guò)程管理的基本內(nèi)容? 2/2/2023 50生產(chǎn)過(guò)程管理的基本內(nèi)容? 1產(chǎn)品批號(hào)的編制執(zhí)行 “批號(hào)管理規(guī)程”，批號(hào)更換時(shí)應(yīng)詳細(xì)記錄。2/2/2023 53生產(chǎn)過(guò)程管理的基本內(nèi)容? 1生產(chǎn)過(guò)程中的不合格品要嚴(yán)格執(zhí)行 “不合格半成品、成品管理規(guī)程 ”的有關(guān)規(guī)定，不得擅自處理。四、批生產(chǎn)記錄的主要內(nèi)容 批生產(chǎn)指令? 物料清單（品名、批號(hào)、處方量、純度、化驗(yàn)單號(hào)、實(shí)際量）計(jì)算過(guò)程 2/2/2023 62批號(hào)管理? 2根據(jù)批號(hào)，應(yīng)能查明該批藥品的生產(chǎn)時(shí)間及批記錄，進(jìn)而追溯該批藥品的生產(chǎn)歷史。有時(shí)有必要將一個(gè)批量的產(chǎn)品分成好幾個(gè)小批次生產(chǎn)，然后把這些小批次合在一起最后形成質(zhì)量前后相一致的一個(gè)批次。2/2/2023 65批號(hào)管理? 如（ 1）從中藥原料到制劑，再到包裝的生產(chǎn)過(guò)程中可能出現(xiàn)批號(hào)更換的情況；? 清場(chǎng)時(shí)間? *地面、門窗、室內(nèi)照明燈、風(fēng)口、墻面、開(kāi)關(guān)箱等設(shè)施外殼等符合相應(yīng)級(jí)別的清潔要求，室內(nèi)不得存放與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的雜品。? 非專用設(shè)備、管道、容器、工具應(yīng)按規(guī)定拆洗或滅菌。車間管理人員根據(jù)批生產(chǎn)指令（包裝指令）、主配方開(kāi)具 “限額領(lǐng)料單 ”，交車間主任審核簽字。 倉(cāng)庫(kù)保管員認(rèn)真核對(duì) “限額領(lǐng)料單 ”無(wú)誤后，按照物料先進(jìn)先出的原則，將所需物料一一備齊，填寫(xiě) “實(shí)發(fā)數(shù)量 ”、和物料進(jìn)廠編號(hào)。物料轉(zhuǎn)移應(yīng)在規(guī)定的潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行。**發(fā)料、收料程序? 工序負(fù)責(zé)人應(yīng)及時(shí)將收到的物料碼放整齊，作好狀態(tài)標(biāo)記，注明品名、進(jìn)廠編號(hào)、數(shù)量、規(guī)格、用于生產(chǎn)品種及生產(chǎn)批號(hào)等，應(yīng)有合格標(biāo)記。2/2/2023 75配料標(biāo)準(zhǔn)操作程序 詳細(xì)閱讀生產(chǎn)指令和主配方。? 7復(fù)核人復(fù)核：? 對(duì)上述過(guò)程進(jìn)行監(jiān)督復(fù)核；? 獨(dú)立地確認(rèn)物料經(jīng)質(zhì)量保證部檢驗(yàn)合格；? 物料的名稱、代號(hào)、批號(hào)、數(shù)量與主配方一致無(wú)誤；? 容器外標(biāo)記準(zhǔn)確無(wú)誤。? （ 2）如發(fā)現(xiàn)配料數(shù)值有差異，必須及時(shí)分析、報(bào)告，找出原因，做出合理的解釋，并在配料記錄上記錄，參加分析、處理的人員簽字。每個(gè)品種各關(guān)鍵生產(chǎn)工序的批生產(chǎn)指令（批包裝指令）都必須明確規(guī)定平衡率和收率的計(jì)算方法，以及根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確定的平衡率和收率合格范圍。平衡率計(jì)算的基本要求? ? 實(shí)際值為生產(chǎn)過(guò)程中實(shí)際產(chǎn)出量，包括：? *② 制粒 ⑥ 包衣 ⑧ 包裝后成品2/2/2023 83物料平衡管理? 液體制劑（包裝前以 “體積 ”計(jì)算，包裝后以 “萬(wàn)支 ”計(jì)算）? ① 配制 ④ 灌裝 ④ 干燥、干膏 ? 應(yīng)由質(zhì)量保證部定期對(duì)各工序收率及產(chǎn)品的總體的物料平衡進(jìn)行回顧性驗(yàn)證，為工藝改進(jìn)、技術(shù)革新及技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)文件的修訂提供參考。退料程序? ? 確認(rèn)所余物料無(wú)污染、數(shù)量準(zhǔn)確，即在退料單上簽署物料使用意見(jiàn)（繼續(xù)使用、在限定時(shí)間內(nèi)使用、檢驗(yàn)后使用 …… ），并簽名。2/2/2023 90結(jié)料、退料管理? 將剩余物料貼上標(biāo)簽和封條。 由質(zhì)量保證部檢驗(yàn)的剩余物料，如檢驗(yàn)結(jié)果不合格，則經(jīng)質(zhì)量保證部 QA檢查員審核，在退料單上簽署物料處理意見(jiàn)并簽名后，重復(fù) 。退庫(kù)入庫(kù)? 2/2/2023 94結(jié)料、退料管理? 2/2/2023 96生產(chǎn)過(guò)程偏差處理管理 生產(chǎn)過(guò)程中設(shè)備突發(fā)異常，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。? ? 車間主任及車間管理人員會(huì)同質(zhì)量保證部QA檢查員等有關(guān)人員進(jìn)行調(diào)查，根據(jù)調(diào)查結(jié)果提出處理措施。? 確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，應(yīng)報(bào)廢或銷毀。車間管理人員將調(diào)查結(jié)果（必要時(shí)應(yīng)檢驗(yàn)）及需采取的措施（詳細(xì)敘述，必要時(shí)應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證），寫(xiě)出書(shū)面報(bào)告，一式兩份，經(jīng)車間主任簽字后附上 “偏差通知單 ”之后，報(bào)質(zhì)量保證部。? 42/2/2023 103產(chǎn)品的包裝和貼簽過(guò)程? *? *? ? 2其進(jìn)入方式不應(yīng)影響內(nèi)包裝操作場(chǎng)所的潔凈級(jí)別。操作及運(yùn)輸方式不應(yīng)影響內(nèi)包裝環(huán)境的潔凈級(jí)別。每個(gè)品種每一批次的包裝操作全部完成后，應(yīng)將未用完的印有品名、商標(biāo)的標(biāo)簽等包裝材料整理好，不允許有遺漏。